天然藥物新藥開發(fā)的選項與風(fēng)險控制(參考版)
2025-05-29 06:29本頁面
【正文】 以上為本人十余年來從事創(chuàng)新藥物研究的一些粗淺體會和一孔之見，現(xiàn)與大家分享，有錯誤之處，誠望批評指正為盼。 結(jié)束語 ? 新藥研發(fā)的選項與風(fēng)險控制這一課題是一個十分難回答的命題。理論上，進入臨床的藥物淘汰率非常高。但對于臨床確有療效的中藥注射劑進行二次開發(fā)，進一步明確有效成分和產(chǎn)生毒副作用的成分，進行工藝提高，純化處方組成，提高質(zhì)量控制水平，并進一步明確作用機制，當(dāng)是對于大多數(shù)處方藥企業(yè)都有誘惑力的研發(fā)方向。療效與毒副作用往往是同步變化的。以提高口服藥物的生物利用度、延長釋放時間或代謝時間、提高患者順應(yīng)性為目的的新藥創(chuàng)新、 專利先行永遠是正確的 。因直接源自天然植物的備選藥物制造成本往往偏高，專利及國際化的準備仍然是十分重要的前提。 ? 4．對于大中型以處方藥銷售為主的企業(yè)（ 5億以上），應(yīng)關(guān)注源自中藥的天然產(chǎn)物及其衍生物的新藥開發(fā)。一旦找到可能的苗頭率先申請專利。其中， metoo, mebetter 型藥物的開發(fā)應(yīng)作為主攻方向。但是建議一些大型企業(yè)，特別是有一定規(guī)模的（ 10億以上）以處方藥為主的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)在本企業(yè)的治療領(lǐng)域內(nèi)選擇1~2種疾病與國內(nèi)大學(xué)合作，投入少量資金進行探索性新靶點（或新作用機制）藥物的前期基礎(chǔ)研究，為十年后的發(fā)展奠定科技基礎(chǔ)。因為這類新藥投資巨大，如不能形成重磅炸彈品種，可能無法收回Ramp。 ? 2．由于我國企業(yè)目前大多不具備國際化的能力，新藥僅限于中國市場。由于新藥開發(fā)的周期在中國一般為 3~6年。 (二 ) 臨床研究過程的控制 1．選擇良好的合作方： 臨床研究基地、研究者和統(tǒng)計分析單位 2．任命合格的監(jiān)查員對研究過程進行控制 ? 重視研究者培訓(xùn)，尤其是試驗方案的培訓(xùn)； ? 確保試驗開展遵循試驗方案和有關(guān)法規(guī)； ? 及時發(fā)現(xiàn)試驗過程中出現(xiàn)的異常情況。 ? 5． 1開展預(yù)試驗； ? 5． 2仔細分析現(xiàn)有文獻報道與動物試驗數(shù)據(jù)，如果個體差異較大，適當(dāng)增加預(yù)試驗人數(shù)； ? 5． 3仔細分析預(yù)試驗結(jié)果，對采血點進行調(diào)整。 謹慎選擇安慰劑對照和空白對照，除非有充分的理由，一 般不選擇外部對照。 ? 3． 3對照組的選擇依據(jù) 根據(jù)試驗?zāi)康倪x擇對照組的類型。 3．對照組的選擇 ? 3． 1選擇對照組是一項關(guān)鍵性決定，它可以：最大程度減少試驗實施和分析中的偏倚程度；影響受試者的類型和入選速度；影響試驗終點的種類；影響試驗推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。 ? 根據(jù)研究目的、藥物的作用機制、以及臨床前評價結(jié)果選擇主要觀察終點和次要觀察終點；根據(jù)試驗開展情況在試驗不同階段對試驗方案進行調(diào)整。應(yīng)根據(jù)臨床試驗所處的階段或研究目的，結(jié)合臨床前藥效學(xué)和藥理毒理試驗結(jié)果，設(shè)計試驗方案。觀察試驗藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性，及與參比藥物的比較優(yōu)勢，是臨床風(fēng)險控制的全部內(nèi)涵。 （ 3）在天然藥物的開發(fā)選項上，應(yīng)按以下程序作為優(yōu)先 考慮的因素 ： ? 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史且有人工栽培基地的品種； ? 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史但暫無人工栽培基地的品種； ? 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥且有栽培基地的品種； ? 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥但無栽培基地的品種； ? 無臨床應(yīng)用歷史但國內(nèi)資源豐富的品種； ? 國內(nèi)無資源但可以進口的天然藥物。 3．關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 （ 1）由于天然產(chǎn)物大多難以合成，對于直接源自植物的單一有效成分及其衍生物其含量應(yīng)大于%，對于個別難治性疾病（如腫瘤、艾滋病等）可放寬至 %。而有效性的相關(guān)性可能低于 70%（因為存在動物模型與人體疾病真實性的差異）。 ? （ 3）應(yīng)注意，臨床前評價以動物為對象。用于治療慢
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