天然藥物新藥開發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制(參考版)
2025-05-29 06:29本頁面
【正文】 以上為本人十余年來從事創(chuàng)新藥物研究的一些粗淺體會(huì)和一孔之見，現(xiàn)與大家分享，有錯(cuò)誤之處，誠(chéng)望批評(píng)指正為盼。 結(jié)束語 ? 新藥研發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制這一課題是一個(gè)十分難回答的命題。理論上，進(jìn)入臨床的藥物淘汰率非常高。但對(duì)于臨床確有療效的中藥注射劑進(jìn)行二次開發(fā)，進(jìn)一步明確有效成分和產(chǎn)生毒副作用的成分，進(jìn)行工藝提高，純化處方組成，提高質(zhì)量控制水平，并進(jìn)一步明確作用機(jī)制，當(dāng)是對(duì)于大多數(shù)處方藥企業(yè)都有誘惑力的研發(fā)方向。療效與毒副作用往往是同步變化的。以提高口服藥物的生物利用度、延長(zhǎng)釋放時(shí)間或代謝時(shí)間、提高患者順應(yīng)性為目的的新藥創(chuàng)新、 專利先行永遠(yuǎn)是正確的 。因直接源自天然植物的備選藥物制造成本往往偏高，專利及國(guó)際化的準(zhǔn)備仍然是十分重要的前提。 ? 4．對(duì)于大中型以處方藥銷售為主的企業(yè)（ 5億以上），應(yīng)關(guān)注源自中藥的天然產(chǎn)物及其衍生物的新藥開發(fā)。一旦找到可能的苗頭率先申請(qǐng)專利。其中， metoo, mebetter 型藥物的開發(fā)應(yīng)作為主攻方向。但是建議一些大型企業(yè)，特別是有一定規(guī)模的（ 10億以上）以處方藥為主的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)在本企業(yè)的治療領(lǐng)域內(nèi)選擇1~2種疾病與國(guó)內(nèi)大學(xué)合作，投入少量資金進(jìn)行探索性新靶點(diǎn)（或新作用機(jī)制）藥物的前期基礎(chǔ)研究，為十年后的發(fā)展奠定科技基礎(chǔ)。因?yàn)檫@類新藥投資巨大，如不能形成重磅炸彈品種，可能無法收回Ramp。 ? 2．由于我國(guó)企業(yè)目前大多不具備國(guó)際化的能力，新藥僅限于中國(guó)市場(chǎng)。由于新藥開發(fā)的周期在中國(guó)一般為 3~6年。 (二 ) 臨床研究過程的控制 1．選擇良好的合作方： 臨床研究基地、研究者和統(tǒng)計(jì)分析單位 2．任命合格的監(jiān)查員對(duì)研究過程進(jìn)行控制 ? 重視研究者培訓(xùn)，尤其是試驗(yàn)方案的培訓(xùn)； ? 確保試驗(yàn)開展遵循試驗(yàn)方案和有關(guān)法規(guī)； ? 及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的異常情況。 ? 5． 1開展預(yù)試驗(yàn)； ? 5． 2仔細(xì)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道與動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果個(gè)體差異較大，適當(dāng)增加預(yù)試驗(yàn)人數(shù)； ? 5． 3仔細(xì)分析預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)采血點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。 謹(jǐn)慎選擇安慰劑對(duì)照和空白對(duì)照，除非有充分的理由，一 般不選擇外部對(duì)照。 ? 3． 3對(duì)照組的選擇依據(jù) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇對(duì)照組的類型。 3．對(duì)照組的選擇 ? 3． 1選擇對(duì)照組是一項(xiàng)關(guān)鍵性決定，它可以：最大程度減少試驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度；影響受試者的類型和入選速度；影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類；影響試驗(yàn)推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。 ? 根據(jù)研究目的、藥物的作用機(jī)制、以及臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果選擇主要觀察終點(diǎn)和次要觀察終點(diǎn)；根據(jù)試驗(yàn)開展情況在試驗(yàn)不同階段對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整。應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)所處的階段或研究目的，結(jié)合臨床前藥效學(xué)和藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案。觀察試驗(yàn)藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性，及與參比藥物的比較優(yōu)勢(shì)，是臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的全部?jī)?nèi)涵。 （ 3）在天然藥物的開發(fā)選項(xiàng)上，應(yīng)按以下程序作為優(yōu)先 考慮的因素 ： ? 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史且有人工栽培基地的品種； ? 已有單味藥臨床應(yīng)用歷史但暫無人工栽培基地的品種； ? 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥且有栽培基地的品種； ? 有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥但無栽培基地的品種； ? 無臨床應(yīng)用歷史但國(guó)內(nèi)資源豐富的品種； ? 國(guó)內(nèi)無資源但可以進(jìn)口的天然藥物。 3．關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 （ 1）由于天然產(chǎn)物大多難以合成，對(duì)于直接源自植物的單一有效成分及其衍生物其含量應(yīng)大于%，對(duì)于個(gè)別難治性疾?。ㄈ缒[瘤、艾滋病等）可放寬至 %。而有效性的相關(guān)性可能低于 70%（因?yàn)榇嬖趧?dòng)物模型與人體疾病真實(shí)性的差異）。 ? （ 3）應(yīng)注意，臨床前評(píng)價(jià)以動(dòng)物為對(duì)象。用于治療慢
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