海洋天然藥物化學和天然藥物開發(fā)(參考版)
2025-01-11 12:34本頁面
【正文】 凝膠濾過、大孔吸附樹脂色譜在大極性化合則常常采用。主要是單糖、氨基酸、多肽、無機鹽和極性很大的苷類，分離這些組分可利用活性炭柱色譜法。 (1)極性小的部位的分組和單體分離： 極性小的組分包括 強親脂性和親脂性 兩個部位，一般有幾種分離方法，如將此部位分為酸性、酚性和中性三個部位；將此部位用堿進行皂化處理，分成皂化組分 (極性小的脂肪酸酯等 )和不皂化組分后再進行分離；直接利用柱色譜進行分離 (最常用正相吸附色譜 )，且常需要進行 反復柱色譜 。利用 色譜方法 結合 溶劑結晶法 進行組分的分離仍然是基本的手段。 2．組分的分離和單體分離 組分分離 是在部位分離的基礎上，根據組分的化學性質和物理性質的不同，再細分為性質相近的組分，以減少組分間的相互干擾，為組分的單體分離創(chuàng)造條件。 近年來，部位分離更多地采用 石油醚 (或苯 )氯仿 (或乙醚 )醋酸乙酯 正丁醇 水的 五部位法。這些方法各有特點，但基本原理都是利用極性不同的有機溶劑依次提取藥材并分成不同極性的部位。 部位分離法有許多種，如 Dragendoff提出的石油醚、乙醚、氯仿、乙醇、水、酸性水、堿性水七部位法。 另一類方法為 系統(tǒng)預試 ，系統(tǒng)預試的目的在于 盡可能詳盡而全面的檢查植物中存在的成分。 化學成分的預試方法有兩類 : 一類為 單項預試法 ，即 根據工作的需要有重點地從某植物中檢查某一類成分 。 植物中化學成分復雜，類型繁多，在研究植物有效成分時，無論是重復文獻方法制備已知成分或是探索未知成分，在提取分離之前都應對樣品中所含成分及特性，存在狀態(tài)及數量有初步的或者盡可能全面的了解，然后根據所含成分的性質設計化合物提取與分離的具體方法。 文獻調研 當確定了要研究的對象后，有關該植物本身的研究；相關近緣植物的研究等都可以通過文獻的調研得到解決，通過文獻的調研，可以了解該植物中或其近緣植物中所含有的化合物類別，研究方法，為接下來的研究提供研究思路和啟示。 資源調查 植物的生長環(huán)境、資源分布、品種的多少都是研究天然藥物要考慮的因素。 (2)考察其生長環(huán)境，采收季節(jié)，加工與炮制方法等，這些因素都會影響藥物的療效。這其中包括 實地調查，資源調研和文獻調研 三個方面。 實例一 紫杉醇的發(fā)現 1971年：提取分離，結構確定，活性確認 197576年：在多種瘤株上實驗有效； 1977年：臨床前研究； 1979年：作用機理探明； 1982年： Ⅰ 期臨床實驗； 198586年： Ⅱ 期臨床實驗 (卵巢癌 )； 1986年：紫杉醇側鏈的全合成； 1988年：紫杉醇半合成； 199093年：側鏈合成方法的改進； 1992年： FDA批準； 1994年：首次全合成。 例 青蒿素的構效關系研究 六、其他領域的研究 (1)在新藥的研究中 ， 深入 開展藥物作用機制的研究 ， 也能為新藥的發(fā)現提供重要的線索 。 五、天然藥物的化學修飾或結構改造 從天然藥物或中藥中篩選追蹤得到活性化合物只是一類創(chuàng)新藥物研究的前期階段。 由于藥物的體內過程不同，有些藥物轉化后，活性更高，有些轉化后則失活，從而可以幫助我們提供新藥設計的重要知識。 分離過程中常配合采用各種分離手段以求獲得良好的分離效果，并應盡量避免采用可能導致活性成分分解或不可逆吸附的方法或試劑。一般， 如與母體比較，所得幾個子體活性強弱參差不齊，則示活性分離與物質分離平行，預示可能得到良好的分離效果；如某個子體活性顯著增強，則示分離過程中可能除去了某種拮抗作用物質； 如果所得各個子體活性均明顯減弱，則提示活性成分可能分解、流散、或因吸附劑發(fā)生不可逆吸附所致，或因該藥的活性原本為多組分的綜合作用 (相加或相乘 )，故分離后反而導致活性的減弱或喪失。研究者應當力求找出其中最本質的作用，選擇建立反映臨床治療作用特點、且效果與之平行的活性測試體系，才有可能追蹤分離出目的活性成分或甚至有效成分。為了確保活性成分離工作在可靠的基礎上進行，對供試天然藥物或中藥有時須 采用多項指標、體內外進行測試加以確認。但是 有時這種體外活性測試方法所得結果與藥物實際在體內的作用并不平行，故實踐中也應予以注意 。目前在實際工作中多采用的是那些靈敏、簡便、可用于微量樣品的體外活性測試方法。近來并已開始注意在基因調控水平上建立起新的篩選體系。對天然活性化合物的分離來說，這是一種較好的方法。 優(yōu)點： (1)由于分離過程中，沒有化合物類型的框框限制，只以活性為指標進行追蹤，故 發(fā)現新化合物的可能性很大 。 在供試樣品的活性確定以后，選用簡易、靈敏、可靠的 活性測試方法 作指導；在分離的 每一階段 對分離所得的各個組分進行活性定量研究和評價，跟蹤其中活性的部分。 (2)對于極微量活性化合物，這種方法很容易漏檢。 (2)分得標準品后可進行多種藥理活性的測試 。 藥物的篩選有兩種方法： 1． 分離純化得到純品化合物 ， 然后再進行活性測試 。 二、偶然發(fā)現 偶然發(fā)現在新藥研究和發(fā)現中是較常見的，最典型的例子是青霉素的發(fā)現， 1928年，英國細菌學家 弗萊明 一次在研究葡萄球菌的實驗中偶然發(fā)現那次培養(yǎng)的細菌有些菌落沒有生長，仔細觀察發(fā)現，在這次實驗中，培養(yǎng)基被霉菌污染所致，后來從這種霉菌中發(fā)現了能殺滅細菌的物質青霉素，開辟了抗生素治療疾病的新領域。 文獻是前人積累的寶貴經驗 ，通過查閱文獻了解近緣植物的研究概況。在天然藥物的研究過程中 ， 要注重經典文獻的調研 ， 如根據中醫(yī)經驗和歷代醫(yī)書上記載中藥青蒿對 “ 截瘧 ” 有效 。 選擇確定作為開發(fā)對象的目標化合物 工業(yè)化探討（大量制備） 臨床試驗用樣品 上市銷售（ GSP) 現代創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的大致過程 合成 情報 提取、結 構測定 活性篩選 藥理 生化 特殊毒
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