海洋天然藥物化學(xué)和天然藥物開發(fā)(編輯修改稿)
2025-02-04 12:34 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 5RPGA2，這一發(fā)現(xiàn)在世界上引起廣泛的注意。 ?從海洋生物中分離得到的前列腺素類化合物， 除具有前列腺素樣的活性外，往往還具有一些特殊的生物活性 ，如抗腫瘤作用等。 15RPGA2: Punaglandin,具有抗腫瘤活性 第七節(jié) 甾體化合物 甾體化合物是海洋生物含有的一類重要生物活性成分。 與陸生植物所含甾體結(jié)構(gòu)相比，具有更為豐富的骨架和支鏈。 一、簡(jiǎn)單甾體化合物 C H 3C H 3CH 3 C H 2C H 3HOOOHC H 3 對(duì)多種癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的 生長(zhǎng)抑制活性 C H 3CH 3C H 3HOHC H 2C H 3OH 具有很強(qiáng)的抗結(jié)核活性 二、開環(huán)甾體化合物 按照開環(huán)的位置可以分為六類： 5, 9, 8, 8,1 9,11和 13,17開環(huán)甾體化合物，其中 9， 11－為 主要結(jié)構(gòu)類型。 第八節(jié) 海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例 ?紅樹海鞘 (Ecteinascidia turbinata)抗腫瘤活性成分的研究。 ?美國(guó) University of Illinois. ?19721996(from crude extracts to total synthesis). 第十一章 天然藥物的開發(fā) 第一節(jié) 概 述 2l世紀(jì)已經(jīng)到來 ,在新的世紀(jì) ,具有我國(guó)傳統(tǒng)文化特色和獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的中藥 ， 正面臨著前所未有的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn) ： 一方面 ， 隨著社會(huì)的發(fā)展 ， 人類疾病譜已悄然發(fā)生改變 ， 醫(yī)療模式已由單純的疾病治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防 、 保健 、 治療 、 康復(fù)相結(jié)合的模式 ， 各種替代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)正發(fā)揮著越來越大的作用 。 生存環(huán)境的不斷惡化 ， 人類 “ 回歸自然 ” 的呼聲越來越高 ， 傳統(tǒng)醫(yī)藥倍受青睞 。 另一方面 ， 隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國(guó)已經(jīng)正式加入WTO，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)融入國(guó)際醫(yī)藥大市場(chǎng)的廣度和深度將進(jìn)一步加劇，將面臨強(qiáng)大跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及日本、韓國(guó)、印度等亞洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家植物藥的巨大沖擊， 我國(guó)生產(chǎn)的眾多傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品由于尚不能符合國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求，目前僅 3%的國(guó)際市場(chǎng)銷售份額還有可能進(jìn)一步萎縮 。 我國(guó)是世界上植物資源最為豐富的國(guó)家，約有 30000余種高等植物。我國(guó)有從熱帶、亞熱帶、溫帶到寒帶的多種植物資源，其中特有種占 50％以上，其 豐富的生物多樣性是世界上其他國(guó)家所不能及的，蘊(yùn)藏著巨大的開發(fā)潛力。為從事天然藥物研究提供豐富的研究材料。 選擇確定作為開發(fā)對(duì)象的目標(biāo)化合物 工業(yè)化探討（大量制備） 臨床試驗(yàn)用樣品 上市銷售（ GSP) 現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的大致過程 合成 情報(bào) 提取、結(jié) 構(gòu)測(cè)定 活性篩選 藥理 生化 特殊毒性 毒 性 藥效藥理 一般藥理 藥物動(dòng)態(tài) 吸收排泄 代謝 作用機(jī)理 急性毒性 亞急性毒性 慢性毒性 致畸 致癌 致癮 生殖毒性 理化學(xué)性質(zhì)、 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 穩(wěn)定性 配伍變化 試驗(yàn)方法 試驗(yàn)規(guī)格 工業(yè)制備方法探討 合成 提取精制 發(fā)酵 制劑化探討 III期：毒性、藥效（多數(shù)病人， 多點(diǎn)觀察） II期：毒性、藥效（少數(shù)病人） I期：毒性（健康人群） 申請(qǐng)臨床試驗(yàn) (GCP） 申請(qǐng)生產(chǎn)許可 (GMP) 創(chuàng)新藥物源 頭研究階段 (GLP) 雜志公開發(fā)表 接受公眾檢驗(yàn) 申請(qǐng)專利 第二節(jié) 天然藥物中開發(fā)新藥途徑 一、經(jīng)驗(yàn)積累 中藥的研究離不開祖國(guó)醫(yī)學(xué)長(zhǎng)期實(shí)踐所積累的經(jīng)驗(yàn) ， 是尋找新藥的極為重要的源泉和基礎(chǔ) 。 古代 ， 人類在尋找新藥的漫長(zhǎng)歷史中 ，在親身 “ 嘗試 ” 中不斷積累各種藥物知識(shí) ， 即神農(nóng)嘗百草的方法 。在天然藥物的研究過程中 ， 要注重經(jīng)典文獻(xiàn)的調(diào)研 ， 如根據(jù)中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和歷代醫(yī)書上記載中藥青蒿對(duì) “ 截瘧 ” 有效 。 東晉葛洪著 《 肘后備急方 》 中記載 ， “ 青蒿一握 ， 水二升漬 ， 絞取汁盡服之 ” ， 說明青蒿中含有抗瘧有效成分 ， 且加熱易破壞 ， 故將青蒿低溫提取獲得抗瘧有效成分青蒿素 ， 用于抗瘧具有顯著的特點(diǎn) ， 又通過構(gòu)效關(guān)系研究合成了新的衍生物 ， 療效顯著提高 ， 且水溶解性更強(qiáng) 。 文獻(xiàn)是前人積累的寶貴經(jīng)驗(yàn) ，通過查閱文獻(xiàn)了解近緣植物的研究概況。只有了解前人成功的經(jīng)驗(yàn)和方法，才能最大限度的借鑒和利用前人的經(jīng)驗(yàn)開展新的研究，少走彎路，節(jié)省人力、物力和時(shí)間。 二、偶然發(fā)現(xiàn) 偶然發(fā)現(xiàn)在新藥研究和發(fā)現(xiàn)中是較常見的，最典型的例子是青霉素的發(fā)現(xiàn)， 1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家 弗萊明 一次在研究葡萄球菌的實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)那次培養(yǎng)的細(xì)菌有些菌落沒有生長(zhǎng)，仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，在這次實(shí)驗(yàn)中，培養(yǎng)基被霉菌污染所致，后來從這種霉菌中發(fā)現(xiàn)了能殺滅細(xì)菌的物質(zhì)青霉素，開辟了抗生素治療疾病的新領(lǐng)域。 三、藥物普篩 本世紀(jì)初，特別是 30年代以來，世界各國(guó)開展了在特定藥理模型的基礎(chǔ)上篩選藥物的工作，對(duì)天然藥物的篩選，導(dǎo)致了許多新藥的發(fā)現(xiàn)。 藥物的篩選有兩種方法： 1． 分離純化得到純品化合物 ， 然后再進(jìn)行活性測(cè)試 。 優(yōu)點(diǎn)： (1)目標(biāo)清楚 ， 方法簡(jiǎn)捷 ， 指標(biāo)明確 ， 標(biāo)準(zhǔn)同一 。 (2)分得標(biāo)準(zhǔn)品后可進(jìn)行多種藥理活性的測(cè)試 。 缺點(diǎn)： (1)如果選擇的分離方法不當(dāng)，活性化合物丟失的可能性極大。 (2)對(duì)于極微量活性化合物，這種方法很容易漏檢。 2．在活性篩選方法的指導(dǎo)下進(jìn)行化合物的分離提取 (Bioassay Directed Separation)。 在供試樣品的活性確定以后，選用簡(jiǎn)易、靈敏、可靠的 活性測(cè)試
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