【文章內(nèi)容簡介】 也已有產(chǎn)品。因維生素受穩(wěn)定性限制，均在臨用前加入使用，以輸液形式維生素制劑不多，僅局限于幾種水溶性維生素而且有效期也較短，只有 6~12 個月。微量元素（鋅、銅、錳、鉻等）是以單個或復(fù)合制成濃注射液，臨用前加入使用。2．1．3　血容量擴(kuò)張用 輸液（俗稱代血漿）國內(nèi)外研究的代血漿種類已達(dá) 30 多種，但臨床實際應(yīng)用僅為 5~6 種，主要有右旋糖酐、羥乙基淀粉以及改性明膠等，右旋糖酐中按分子量大小可分中、低、小三種。中分子（6%，平均分子量 7 萬）和低分子（10%，平均分子量 4萬） ，主要用于增加血容量，防止失血性休克。低、小分子（10%，平均分子量2 萬） ，主要用于降低血液粘度，改善微循環(huán)，防止血栓形成。國內(nèi)配方常與%氯化鈉或 5%葡萄糖配伍，國外與乳酸林格氏配伍，它能同時提供血漿中電解質(zhì)成分。羥乙基淀粉系由淀粉水解后經(jīng)環(huán)氧乙烷反應(yīng)所生成水溶性淀粉衍生物，國內(nèi)采用平均分子量為 2 萬和 4 萬兩種濃度為 6%，配方中均與 %氯化鈉注射液配伍，國外產(chǎn)品的平均分子量有 2 萬、7 萬、20 萬以及 45 萬多種，以 20 萬居多，濃度有 3%、6%、10%，多數(shù)與 %氯化鈉注射液配伍，也有與5%葡萄糖注射液配伍，國內(nèi)曾有羧甲基淀粉注射液（6%） ，因性能不及羥乙基淀粉而被淘汰。明膠因凝固點高和具抗原性，不宜作代血漿，必須經(jīng)化學(xué)交鏈和氧化降解至適當(dāng)分子量方可應(yīng)用。臨床正式應(yīng)用有氧聚明膠，國內(nèi)曾有氧化聚白明膠注射液。國外用乙二醛作交鏈劑的產(chǎn)品有 Gelfundol，用雙異氰酸酯作反應(yīng)劑的產(chǎn)品有 Haemaccel，用琥珀酸酐作反應(yīng)劑的 Plasmagel 和 Physiogel，這些產(chǎn)品平均分子量為 2 萬左右，配制濃度為 %~%，許多臨床資料表明改性明膠代血漿，過敏反應(yīng)率低，無干涉血凝作用，安全性優(yōu)于糖酐。目前國內(nèi)尚無產(chǎn)品，但其缺點是分子量小，擴(kuò)張血容量維持時間短，因明膠中缺乏色氨酸和酪氨酸，代謝后營養(yǎng)價值低。國內(nèi)曾探索驢皮（阿膠）和海星膠為原料制成代血漿，至今未有產(chǎn)品上市。采用化學(xué)合成法制造的代血漿有聚乙烯吡咯桐（PVP） ，系由甲醛、乙炔、氨等經(jīng)高壓催化聚合而成，平均分子量為 2~4 萬，常與多種電解質(zhì)配伍，制劑濃度 %，國外商品有 PeristonN，Kollidon 等，其優(yōu)點是穩(wěn)定無抗原性，無熱原并具絡(luò)合解毒作用。另有國內(nèi)獨創(chuàng)的縮合葡萄糖系由葡萄糖在焦硼酸作催化下高溫聚合而成，制劑濃度為 12%，并與 %氯化鈉配伍，曾被 1977 年版中國藥典收載。本品療效明顯，使用安全，生產(chǎn)簡單，成本低廉。其它從中藥中提取的白芨膠、柚皮果膠、榆皮膠、木瓜膠、果膠均9 / 73有研究和臨床報道。一種既具有擴(kuò)張血容量，又可替代紅細(xì)胞運送氧氣，排泄二氧化碳功能的新型血漿代用品，有人稱之為載氧的人工血液受到人們的關(guān)注，其中有無基質(zhì)血紅蛋白，人工血細(xì)胞，合成血紅蛋白以及全氟碳化乳劑有望產(chǎn)品上市。2．1．4　治療用藥物輸 液隨著輸液工業(yè)生產(chǎn)的發(fā)展和臨床治療的需要，近年來國內(nèi)外將治療作用確切，必須從靜脈途徑輸注的穩(wěn)定藥物或藥物小針或粉針劑制成輸液劑，從而大大加快了這類輸液的開發(fā)速度?，F(xiàn)按臨床用途將收集到的國內(nèi)外治療用輸液匯總?cè)缦拢阂恍┘磁湫蜐馑樇胺坩槃翰涣腥搿?．1．4．1　抗感染藥抗生素類：硫酸慶大霉素、林可霉素、克林霉素磷酸酯、妥布霉素、硫酸奈替米星、硫酸阿米卡星、阿奇霉素、硫酸西索米星、萘夫西林鈉（乙氧萘青霉素；新青霉素Ⅲ） ?？拐婢悾悍奏ぁ⒎颠?。抗病毒類：利巴韋林（三氮唑核苷） 、硫酸金剛烷胺、膦甲酸鈉、阿昔洛韋。其它：諾氟沙星、乳酸諾氟沙星、乳酸環(huán)丙沙星、鹽酸氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星、氟羅沙星、鹽酸洛美沙星、司泊沙星、加替沙星、甲磺酸加替沙星、乳酸司氟沙星、甲硝唑、替硝唑、奧硝唑。2．1．4．2　心血管系統(tǒng)藥抗心律失常：利多卡因、門冬氨酸鉀鎂、托丙溴芐胺（Bretylel） 、鹽酸索他洛爾?？剐慕g痛、心肌梗塞：單硝酸異山梨酯、鹽酸替洛非斑（Aggrastat） 、依替巴德（Integrilin） 、硝酸甘油、鹽酸丁咯地爾。血管擴(kuò)張：尼莫地平、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、吡拉西坦（Piracetam） 、罌粟堿、鹽酸培他啶、長春西丁、煙酸占替諾、己酮可可堿。10 / 73抗高血壓：硝普鈉、托拉塞米鈉（Torem200） 。抗休克：鹽酸多巴胺、多巴酚丁胺。其他：羥乙基蘆丁。2．1．4．3　抗腫瘤藥順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、鹽酸米托蒽醌、脫氧氟尿苷。2．1．4．4　消化系統(tǒng)藥抗?jié)兯帲蝴}酸西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁。止吐藥：鹽酸恩丹西酮。2．1．4．5　呼吸系統(tǒng)藥支氣管擴(kuò)張藥：茶堿、多索茶堿。2．1．4．6　血液系統(tǒng)藥抗凝血：肝素鈉、低分子肝素鈉。止血藥：氨甲苯酸。升高白血球：肌苷。2．1．4．7　泌尿系統(tǒng)藥脫水藥：甘露醇、復(fù)方甘露醇、甘油氯化鈉、甘油果糖、山梨醇。2．1．4．8　診斷用藥泛影葡胺。2．1．4．9　其他11 / 73丙泊酚（麻醉） 、依地酸鈣鈉（解毒） 、葡萄糖酸鈣（補鈣） 、硫酸鎂（子癇）、氯美噻唑（鎮(zhèn)靜） 、維生素 C（營養(yǎng)） 、芬太尼枸櫞酸鹽（鎮(zhèn)痛） 、米庫氯銨（神經(jīng)肌肉阻滯劑） 、氫嗎啡酮（鎮(zhèn)痛） 、復(fù)方甘草酸銨、甘草酸二銨（肝炎輔助用藥） 。2．1．4．10　草藥中提取的藥物（單體、有效成分或有效部位）川芎嗪、葛根素、苦參堿、苦參素、香丹、燈盞花素、丹參、復(fù)方丹參、黃芪、生脈、西紅花、莪術(shù)、雙黃連、參芪扶正、銀杏。2．2　我國大 輸液新 藥開發(fā)情況根據(jù)國家新藥審評中心的有關(guān)資料，粗略統(tǒng)計目前國內(nèi)共有輸液品種 119個，我們將國內(nèi)所有輸液品種分為五大類，分別為營養(yǎng)類、電解質(zhì)類、治療類、血漿代用品類和透析造影液類，如附表 221 所示。從表中可以看出，目前國內(nèi)輸液品種最多的是治療類輸液，共有 75 個品種，其中抗菌類有 28 個，心腦血管類有 25 個，抗病毒類的有 4 個，抗癌類 3 個，肝腎類 6 個，其他類 9 個；營養(yǎng)類輸液 19 個；電解質(zhì)類輸液 11 個；血漿代用品類 8 個；透析造影液類有6 個。另外，國家新藥審評中心 1999～2022 年批準(zhǔn)的新藥中的注射劑（含輸液）品種情況分別見附表 22223 、22225。第三章 我國大輸液生產(chǎn)狀況3．1　我國大 輸液 產(chǎn)業(yè)總體情況大輸液作為我國醫(yī)藥行業(yè)五大類重要制劑之一，歷來生產(chǎn)負(fù)荷率最高，在臨床上應(yīng)用最廣泛。近年來，我國大輸液制造行業(yè)得到了穩(wěn)步、健康的發(fā)展，具體表現(xiàn)在以下四個方面：3．1．1　發(fā)展速度加快，產(chǎn)量逐步增長據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會、國家經(jīng)貿(mào)委等處的產(chǎn)銷統(tǒng)計資料顯示，我國大輸液產(chǎn)業(yè)近年發(fā)展很快，產(chǎn)能均以年均增長 20％的速度快速發(fā)展；尤其 2022年以來，一股改建、擴(kuò)建、新建輸液生產(chǎn)線的“熱潮”席卷全國范圍。現(xiàn)有的輸液生產(chǎn)企業(yè)幾乎都在進(jìn)行擴(kuò)建或計劃擴(kuò)建；一些未生產(chǎn)過輸液的企業(yè)，包括行業(yè)外的企業(yè)也通過開發(fā)或購買新品種或引進(jìn)新包裝技術(shù)開始涉足輸液行業(yè)。如表 311 所示， 2022 年，全國輸液產(chǎn)量已達(dá) 31 億瓶，比上年增長 ％；生產(chǎn)能力達(dá)到 億瓶，年增 ％。2022 年新建擴(kuò)建輸液生產(chǎn)線的趨勢有所遏制，生產(chǎn)能力增幅降至 ％，達(dá) 50 億瓶；但生產(chǎn)方面仍以 ％的速度快速增長，2022 年全國大輸液產(chǎn)量已達(dá) 億瓶，人均 瓶。表 311　1998 ～2022 年我國輸液產(chǎn)能及增長情況產(chǎn)量 生產(chǎn)能力年份 年產(chǎn)量（億瓶） 增長率（％）年生產(chǎn)能力（億瓶） 增長率（％）1998 － －1999 2022 2022 2022 數(shù)據(jù)來源：國家經(jīng)貿(mào)委 1998～2022 年中國醫(yī)藥統(tǒng)計年報13 / 733．1．2　品種不斷增加，結(jié)構(gòu)進(jìn)步優(yōu)化大輸液品種數(shù)量從 40 多種增加到 119 種，品種結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化，普通輸液品種如葡萄糖、氯化鈉、葡萄糖氯化鈉占全部輸液產(chǎn)量的比重由 1995 年的 %下降到了目前的 55%。一批治療用輸液新品種如喹諾酮類、利巴韋林、阿奇霉素、尼莫地平、單硝酸異山梨脂及中藥輸液品種葛根素、丹參等品種相繼開發(fā)成功獲得了生產(chǎn)批準(zhǔn)文號，其中大部分已實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化并投放市場。 3．1．3　新型包裝品種得到 發(fā)展新型輸液包裝不斷涌現(xiàn)，塑料包裝輸液產(chǎn)量目前約為 億瓶(袋)，占輸液總生產(chǎn)量的 5%；規(guī)模結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化，目前年產(chǎn)量超過 3000 萬瓶的企業(yè)有 18 家，超過 1 億瓶的企業(yè)有 2 家，輸液前 50 強企業(yè)生產(chǎn)集中度達(dá)到 46%。3．1．4　供求狀況良好近年來，我國輸液的供求狀況良好，除一部分產(chǎn)品外，基本能滿足臨床的需求。據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會 2022 年對全國 14 大城市 200 多家醫(yī)院進(jìn)行的統(tǒng)計，按金額計算，進(jìn)口輸液占醫(yī)院用輸液總額的 %，比 1994 年的 12%降低了 個百分點。輸液一直是我國五大類制劑中生產(chǎn)能力利用率最好的劑型，2022 年我國輸液的生產(chǎn)能力利用率達(dá)到 ％，比 2022 年增加了 ％，是五大類制劑中生產(chǎn)能力利用率最高、發(fā)展最為穩(wěn)定的一種劑型。3．2　目前我國大輸液生產(chǎn)存在四大 問題雖然我國大輸液生產(chǎn)近年來呈現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢，但目前我國大輸液生產(chǎn)也存在著需要注意和改進(jìn)的四大問題。3．2．1　研發(fā)能力差，缺乏有自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品我國輸液劑品種與臨床的需求與西方發(fā)達(dá)國家比，還存在較大的差距。國外輸液品種已超過 200 種，氨基酸、電解質(zhì)、糖類輸液的品種正在向系列化方向發(fā)展。治療型輸液劑品種發(fā)展很快，已超過 170 種。盡管近年來我國開發(fā)出14 / 73了一批輸液新品種，品種結(jié)構(gòu)也有所優(yōu)化，但生產(chǎn)仍集中在鹽類、葡萄糖、氨基酸、甲硝唑、替硝唑等少數(shù)幾個產(chǎn)品上，開發(fā)的新品種也主要集中在喹諾酮類等少數(shù)幾個品種上。糖類輸液中木糖醇、麥芽糖、轉(zhuǎn)化糖、混合糖等品種仍是空白；復(fù)方電解質(zhì)輸液未形成系列；一些品種不能滿足醫(yī)院需求，如人血白蛋白、脂肪乳、氟康唑，一些治療型氨基酸輸液等品種還需要進(jìn)口。 3．2．2　包裝材料有待 進(jìn)一步改進(jìn)目前，90% 以上的輸液還是采用玻璃瓶包裝。玻璃瓶不僅存在易破損、不便運輸、倉儲體積大等缺點，而且在使用過程中由于需要不斷向藥液中引入空氣，空氣中的灰塵、微生物很容易污染藥液，所以國外輸液大部分采用優(yōu)質(zhì)塑料瓶與塑料袋包裝。盡管近年來，我國有 21 家企業(yè)引進(jìn)或計劃引進(jìn) 25 條軟袋生產(chǎn)線，有 22 家企業(yè)引進(jìn)或計劃引進(jìn) 24 條塑料瓶生產(chǎn)線，但由于生產(chǎn)技術(shù)問題或是產(chǎn)品成本高、難以進(jìn)入《基本醫(yī)療保險藥品目錄》而多數(shù)不能正常生產(chǎn)。 由于輸液用丁基膠塞的質(zhì)量及價格等原因，目前國內(nèi)生產(chǎn)的絕大多數(shù)輸液劑采用天然膠塞。天然膠塞存在易老化、氣密性差、針刺時易掉屑、長期與藥液接觸會使藥液出現(xiàn)沉淀或渾濁等缺點，會影響產(chǎn)品的質(zhì)量及保存期。目前，我國一些附加價值較高的品種所需瓶塞還需進(jìn)口。3．2．3　質(zhì)量有待進(jìn)一步提高盡管我國已于 2022 年年底對大容量注射劑進(jìn)行了 GMP 認(rèn)證，但是部分輸液產(chǎn)品的質(zhì)量仍達(dá)不到國家標(biāo)難。據(jù)國家藥品監(jiān)督局 2022 年第三季度的藥品質(zhì)量抽驗公告，對甲硝唑葡萄糖注射液 41 個廠家 118 批產(chǎn)品的質(zhì)量抽驗，有 13批不合格；對甲硝唑注射液 92 個廠家 241 批產(chǎn)品的質(zhì)量抽驗，有 40 批不合格。不合格品既有來自工廠的，也有來自醫(yī)院制劑室的。第四季度的藥品抽驗中，質(zhì)量不合格的輸液產(chǎn)品絕大多數(shù)來自醫(yī)院制劑室配制的產(chǎn)品。 3．2．4　新一輪重復(fù)建 設(shè)在全國蔓延自 2022 年以來，一股改建、擴(kuò)建、新建輸液生產(chǎn)線的“熱潮”在全國悄然升起 ?，F(xiàn)有的輸液生產(chǎn)企業(yè)，幾乎都在進(jìn)行擴(kuò)建或計劃擴(kuò)建；一些未進(jìn)行過輸15 / 73液生產(chǎn)的企業(yè)包括行業(yè)外的企業(yè)通過開發(fā)或購買新品種或引進(jìn)新包裝開始涉足輸液行業(yè)。據(jù)中國制藥裝備行業(yè)協(xié)會對國內(nèi) 21 家輸液生產(chǎn)線制造商的統(tǒng)計，2022 年，全國共銷售輸液生產(chǎn)線 301 條；另據(jù)有關(guān)資料，進(jìn)口的輸液生產(chǎn)線也達(dá)到 6 條。按平均每條生產(chǎn)線生產(chǎn) 1000 萬瓶計算，全國新增輸液生產(chǎn)能力超過30 億瓶。這些生產(chǎn)線如建成投產(chǎn)，新增能力將超過 2022 年我國輸液總產(chǎn)量，但是醫(yī)院的消費總量并沒有大幅增加。這一現(xiàn)象令人擔(dān)憂。3．3　我國大 輸液生 產(chǎn)區(qū)域分布表 331　2022022 年我國大輸液生產(chǎn)分省市情況2022 年（萬瓶） 2022 年（萬瓶）地區(qū)產(chǎn)量 生產(chǎn)能力 產(chǎn)量 生產(chǎn)能力2022 年產(chǎn)量比2022 年+%全國總計 309798 441825 421460 500019 山東省 36351 46957 86663 59237 四川省 39909 12504 53832 13504 安徽省 23756 81900 35159 45270 湖北省 22789 13854 24121 10700 江蘇省 14432 42200 23871 42200 河北省 15946 15739 19427 16288 黑龍江省 14001 31030 16759 36230 江西省 21570 18573 16729 54700 河南省 20222 35760 15164 25124 陜西省 6517 9532 13900 16452 湖南省 8691 14500 13487 17000 遼寧省 10443 11199 12650 19600 云南省 2390 3350 10752 19515 浙江省 9921 19730 8827 10100 山西省 6814 14385 8332 20325 內(nèi)蒙古自治區(qū) 5625 5270 7