【文章內容簡介】 病的作用，并可以抗乳腺癌、腸癌。 ?1884年，化學家 克諾爾 (L. Knorr)在研究奎寧時偶然合成了 氨基比林 ， 1886年，發(fā)現(xiàn)其有退熱作用，其衍生物匹拉米洞于 1893年在一個染料廠被合成出來。 ?1886年，發(fā)現(xiàn)染料中間體苯胺及乙酰苯胺 (退熱冰 )有解熱鎮(zhèn)痛作用， 1887年合成了其衍生物 非那西丁 . Paul Ehrlich ? Paul Ehrlich （德）是體液免疫的倡導者。由此認為抗體的形成是機體的一種免疫應答現(xiàn)象，主要是體液中產生了相應抗體，從而確立了 體液免疫學說 。他和梅契尼可夫以關于抗體形成的側鏈學說共獲 1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。 ? 通過構效關系的研究發(fā)現(xiàn)撲瘧奎、阿的平等合成抗瘧藥。 606抗病毒。 ?進一步發(fā)展了對 受體結合理論 ，認為在哺乳動物細胞 中存在受體，藥物與受體結合后才能發(fā)揮藥效。 發(fā)展階段大致是在 20 世紀 30年代到 60年代。其特點是合成藥物的大量涌現(xiàn)，內源性生物活性物質的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應用等，可稱為藥物發(fā)展的 “ 黃金時期 ” 。在 20世紀 20一 60年代，幾乎開發(fā)出了目前在使用的最重要藥物。 以合成藥物為主的發(fā)展階段 —Development(19321960) 2 1935 百浪多息 Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息的紅色染料可以使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染，后發(fā)現(xiàn)其具有藥效作用的是在體內發(fā)生了代謝的產物對氨基苯磺酰胺 ） 。 磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了藥物體內代謝產物作為先導化合物進行開發(fā)新藥的先例，并形成了 抗代謝學說 1935年 Domagk 英國細菌學家亞歷山大 弗萊明（ Flemory）發(fā)現(xiàn)了青霉素， 40年代用于臨床，開創(chuàng)了抗生素藥物的發(fā)展 非甾體抗炎藥、甾體口服避孕藥 4050‘ s 抗腫瘤藥、抗病毒藥、抗瘧藥、利尿藥、抗菌防腐劑 5060‘ s 篩選盲目性大 60年代中期，沙利度安 “ 反應停 ” 事件導致研發(fā)費 用增加。 不對稱碳原子， D對映體有致畸作用， L對映體安全。 致畸，致癌，致突變 60年代 ? 20世紀 50年代以后，隨著生物學科、醫(yī)學的發(fā)展，人們對體內的代謝過程、身體調節(jié)系統(tǒng)、疾病的病理過程有了更多的認識和了解，對蛋白質、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎上發(fā)展起來了酶抑制劑、受體調控劑和離子通道調控劑類藥物。 設計階段 — Design(1960) 3 90‘ s 6070 ‘ s β 受體阻滯劑 H2受體拮抗劑 7080 ‘ s 鈣通道拮抗劑，前列腺素類，免疫調節(jié)劑和多種酶抑制劑 8090 ‘ s ACE抑制劑 基因工程的介入，生物技術的發(fā)展，利用計算機輔助藥物分子設計發(fā)現(xiàn)新藥，組合化學得到發(fā)展，高通量篩選技術（ HTS） 設計階段 — Design(1960) 3 QSAR 隨著新藥研究和發(fā)現(xiàn)速度的加快，所合成的新化合物分子數(shù)量增加，人們更加注重多 構效關系 總結和研究，希望從中找出某些規(guī)律性，來指導藥物的設計和改進現(xiàn)藥物。 20世紀 60年代對構效關系的研究，開始由簡單的定性研究走上定量研究。在此基礎上發(fā)展起來的定量構效關系（ Quantitive StructureActivity Relationshops,QSAR),是將化合物的結構信息、理化參數(shù)和生物活性進行分析計算，建立合理的數(shù)學模型，研究構 效之間的量邊規(guī)律，為藥物設計，先導化合物的結構優(yōu)化和結構改造提供理論依據和指導。 2DQSAR ? 1964年 Hansch和 Fujita提出了 Hansch線性多元回歸模型； ? Free和 Wilson提出 FreeWilson加和模型； ? 1976年 Kier和 Hall提出了分子連接指數(shù)的方法。 ? 這些模型所用的參數(shù)大多是由化合物二維結構測得，稱為二維定量構效關系（ 2DQSAR） ? 2DQSAR的研究和應用加快了新藥研究的速度和步伐。 3DQSAR ? 近年來，生命科學和計算機技術的進展，分子力學和量子化學向藥學學科的滲透， X衍射和核磁共振技術的發(fā)展，數(shù)據庫上、分子圖形學的應用，為研究 藥物與生物大分子作用的三維結構、藥效構象以及兩者的作用模式 ，探討構效關系，提供了理論依據和先進手段，在此基礎上發(fā)展起來的三維定量構效關系（ 3DQSAR），促進了計算機輔助藥物設計發(fā)展（ Computer Aided Design,CADD),使藥物設計更加趨于合理化。 藥物化學發(fā)展的方向 ? 20世紀 80年代，有機合成技術的發(fā)展促進了新化合物分子合成速度的加快，在 固相合成技術基礎上發(fā)展起來的組合化學（ Combination Chemistry)技術使在同一時間內合成大量不同結構順序或不同取代基的化合物成為可能。組合化學結合 合理藥物設計（ Rational Drug Design)，進行新藥分子的設計和合成，建立分子多樣性的化合物庫，結合高通量篩選（ High Throughput Screening)技術，進行大范圍、快速、高效的活性篩選，加快了新藥設計和發(fā)現(xiàn)的速度。 傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式 藥物 先導化合物的結構修飾 體外動物模型進行初篩 臨床試驗 進一步藥效學試驗 進一步藥理學實驗 現(xiàn)有有機化合物 （染料、植物提取物） 新化合物的設計及合成 基因治療藥物 現(xiàn)代新藥設計 基于疾病發(fā)生機制的藥物設計 基于藥物作用靶點結構的藥物設計 合理藥物設計：依據生物化學 、 酶學 、 分子生物學及分子遺傳學等領域的研究成果 ， 針對這些基礎研究所揭示的包括 酶 、受體 、 離子通道 、 核酸 等潛在的藥物作用的靶點 ， 以及對其結構 、 功能的深入了解 ， 并參考其內源性配體的化學結構特征來設計新的藥物分子 ， 從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥 ， 減少盲目性 ， 提高新藥研究的水平 。 現(xiàn)代新藥開發(fā)研究模式 新藥研究方法和技術 ? 組合化學與高通量篩選技術 ? 計算機輔助藥物分子技術 ? 化學信息學和數(shù)據庫檢索技術 ? 生