難治性急性髓細(xì)胞性白血病的治療(編輯修改稿)
2025-06-22 22:03 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 Company Logo 針對(duì)多藥耐藥基因 (MDR)的靶向治療 ?MDR1表達(dá)產(chǎn)物 P 糖蛋白 (PGP)通過主動(dòng)外排抗腫瘤藥物及提高細(xì)胞凋亡閾值而介導(dǎo)白血病細(xì)胞耐藥 ?MDR1過表達(dá)與 AML誘導(dǎo)治療失敗密切相關(guān)，是急性白血病病人一個(gè)重要的不利預(yù)后因 Company Logo ?P gp 的抑制劑 ? tariquidar（ XR9576）， ? laniquidar（ R101933）， ? cyclopropyldibenzosuberane zosuquidar（ LY335979） ? diarylimidazole（ ONT 093）， ?通過分子結(jié)構(gòu)修飾，可以特異性抑制 P gp 的功能，在有效濃度內(nèi)不影響其它細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而對(duì)正常細(xì)胞的功能影響達(dá)到最低 Company Logo ?基因水平逆轉(zhuǎn) MDR1 ? 核酶裂解 mdr1 基因 ? 反義寡核苷酸（ AS ODNs）抑制 mdr1 基因表達(dá) ? 反義 RNA 抑制 mdr 基因表達(dá) ?尚處于實(shí)驗(yàn)階段 ,明顯降低了耐藥 AML細(xì)胞中的MDR 1mRNA 水平及 PGP 的表達(dá)量 , 使該耐藥細(xì)胞重新獲得對(duì)化療藥物的敏感性，有很好的臨床應(yīng)用前景 Company Logo Bcl2抑制劑 ?Bcl2 基因?qū)儆?Bcl2 基因家族，其表達(dá)的 Bcl2 蛋白在細(xì)胞凋亡過程中通過抑制線粒體中細(xì)胞色素 C 的釋放，可明顯地抑制細(xì)胞凋亡 ?G3139 是一種反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸 , 能特異性結(jié)合到人 Bcl2 mRNA 的頭 6 個(gè)密碼子上 ,導(dǎo)致 mRNA 被 mRNA 酶 H 所降解 , 從而抑制 Bcl2 表達(dá) , 使腫瘤細(xì)胞凋亡。 ?Marcucci 等采用 G3139 + FLU + AraC + GCSF治療難治性白血病 20 例 , 有效率 45%, 6 例 CR, 75%的患者 Bcl2m RNA 表達(dá)減少 Company Logo 免疫治療 ?造血細(xì)胞癌變后其細(xì)胞表面表達(dá)特征性抗原分子 , 依此作為“靶點(diǎn)” , 應(yīng)用特異性單克隆抗體與其結(jié)合 , 通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC) 或補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用( CDC) 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生“生物導(dǎo)彈”樣效應(yīng) ?抗 CD20 單抗 ( Rituximab、 Zevalin、Baxxer) 、抗 CD33 單抗、抗 CD52 單抗已應(yīng)用于臨床 Company Logo 抗 CD33單抗 ?CD33 表達(dá)于早期髓系造血祖細(xì)胞、粒單核祖細(xì)胞及更成熟的髓系細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 ,在粒系幼稚細(xì)胞如早幼粒細(xì)胞、中幼粒細(xì)胞表達(dá)尤高，在正常多能造血干細(xì)胞表面無表達(dá) ?Jilani等用流式細(xì)胞技術(shù)研究的結(jié)果表明 90％ AML細(xì)胞表面有 CD33抗原表達(dá) Company Logo ?美羅他格是人源化 CD33單抗與抗腫瘤抗生素乙酰棘孢霉素的偶聯(lián)物 ?美羅他格與 CD33抗原結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，被細(xì)胞內(nèi)吞，在細(xì)胞內(nèi)乙酰棘孢霉素被釋放，與DNA結(jié)合，導(dǎo)致 DNA 雙鏈斷裂，引起細(xì)胞死亡 ?美羅他格在體內(nèi)清除所有表達(dá) CD33 的正常髓系細(xì)胞及白血病細(xì)胞 , 而保留正常干細(xì)胞重建造血 Company Logo ?Taksin
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