難治性急性髓細胞性白血病的治療(編輯修改稿)
2025-06-22 22:03 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 Company Logo 針對多藥耐藥基因 (MDR)的靶向治療 ?MDR1表達產(chǎn)物 P 糖蛋白 (PGP)通過主動外排抗腫瘤藥物及提高細胞凋亡閾值而介導白血病細胞耐藥 ?MDR1過表達與 AML誘導治療失敗密切相關，是急性白血病病人一個重要的不利預后因 Company Logo ?P gp 的抑制劑 ? tariquidar（ XR9576）， ? laniquidar（ R101933）， ? cyclopropyldibenzosuberane zosuquidar（ LY335979） ? diarylimidazole（ ONT 093）， ?通過分子結構修飾，可以特異性抑制 P gp 的功能，在有效濃度內(nèi)不影響其它細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的功能，從而對正常細胞的功能影響達到最低 Company Logo ?基因水平逆轉(zhuǎn) MDR1 ? 核酶裂解 mdr1 基因 ? 反義寡核苷酸（ AS ODNs）抑制 mdr1 基因表達 ? 反義 RNA 抑制 mdr 基因表達 ?尚處于實驗階段 ,明顯降低了耐藥 AML細胞中的MDR 1mRNA 水平及 PGP 的表達量 , 使該耐藥細胞重新獲得對化療藥物的敏感性，有很好的臨床應用前景 Company Logo Bcl2抑制劑 ?Bcl2 基因?qū)儆?Bcl2 基因家族，其表達的 Bcl2 蛋白在細胞凋亡過程中通過抑制線粒體中細胞色素 C 的釋放，可明顯地抑制細胞凋亡 ?G3139 是一種反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸 , 能特異性結合到人 Bcl2 mRNA 的頭 6 個密碼子上 ,導致 mRNA 被 mRNA 酶 H 所降解 , 從而抑制 Bcl2 表達 , 使腫瘤細胞凋亡。 ?Marcucci 等采用 G3139 + FLU + AraC + GCSF治療難治性白血病 20 例 , 有效率 45%, 6 例 CR, 75%的患者 Bcl2m RNA 表達減少 Company Logo 免疫治療 ?造血細胞癌變后其細胞表面表達特征性抗原分子 , 依此作為“靶點” , 應用特異性單克隆抗體與其結合 , 通過抗體介導的細胞毒作用 (ADCC) 或補體介導的細胞毒作用( CDC) 誘導細胞凋亡產(chǎn)生“生物導彈”樣效應 ?抗 CD20 單抗 ( Rituximab、 Zevalin、Baxxer) 、抗 CD33 單抗、抗 CD52 單抗已應用于臨床 Company Logo 抗 CD33單抗 ?CD33 表達于早期髓系造血祖細胞、粒單核祖細胞及更成熟的髓系細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞 ,在粒系幼稚細胞如早幼粒細胞、中幼粒細胞表達尤高，在正常多能造血干細胞表面無表達 ?Jilani等用流式細胞技術研究的結果表明 90％ AML細胞表面有 CD33抗原表達 Company Logo ?美羅他格是人源化 CD33單抗與抗腫瘤抗生素乙酰棘孢霉素的偶聯(lián)物 ?美羅他格與 CD33抗原結合形成抗原抗體復合物，被細胞內(nèi)吞，在細胞內(nèi)乙酰棘孢霉素被釋放，與DNA結合，導致 DNA 雙鏈斷裂，引起細胞死亡 ?美羅他格在體內(nèi)清除所有表達 CD33 的正常髓系細胞及白血病細胞 , 而保留正常干細胞重建造血 Company Logo ?Taksin
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