【文章內(nèi)容簡介】 聾啞兒童 180萬，藥物致聾啞占 60%，約 100萬。 按研究對象分 ?昆蟲毒理學(xué) ?獸醫(yī)毒理學(xué) ?人體毒理學(xué) ?植物毒理學(xué) 六、 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按研究領(lǐng)域分 ?藥物毒理學(xué) ?環(huán)境毒理學(xué) ?食品毒理學(xué) ?工業(yè)毒理學(xué) ?臨床毒理學(xué) ?法醫(yī)毒理學(xué) ?分析毒理學(xué) ?軍事毒理學(xué) ?管理毒理學(xué) 按靶器官分 ?肝臟毒理學(xué) ?腎臟毒理學(xué) ?神經(jīng)毒理學(xué) ?生殖毒理學(xué) ?免疫毒理學(xué) ?血液毒理學(xué) ?皮膚毒理學(xué) ?…… 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué) ? 第一個(gè)“ R”是替代試驗(yàn) (Replacement)， 即利用簡單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動物試驗(yàn) ?第二個(gè) “ R” 是減少動物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動 物用量 ?第三個(gè)“ R”是精化和改良技術(shù) (Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對動物造成不必要的痛苦和傷害 ?第四個(gè)“ R”責(zé)任 (Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對動物負(fù)責(zé)，更 要對人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對消費(fèi)者無傷害 毒理學(xué) 展望 (3R原則 ) ? 應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 ?毒理基因組學(xué) ?生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評價(jià) ?轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用 毒理學(xué) 展望 3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用 危險(xiǎn)度評價(jià)程序的四個(gè)步驟 ? 危害性認(rèn)識 ?劑量 反應(yīng)關(guān)系評價(jià) ?接觸評定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征 ?危險(xiǎn)度特征分析 毒理學(xué) 展望 4. 危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理 ?人類基因組計(jì)劃 (HGP,1990) ?環(huán)境基因組計(jì)劃 (EGP,1998) ?毒理基因組學(xué) (Toxicogenomics,2022) ?系統(tǒng)毒理學(xué) (Systems toxicology,2022) ?表基因組學(xué) ( Epigenomcs,2022) 毒理學(xué) 展望 5. 系統(tǒng)毒理學(xué) 通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對毒物應(yīng)答的對應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) “ 應(yīng)激測試 ” 以獲取生物體對該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。 化學(xué)品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 法規(guī) 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學(xué)物質(zhì) 環(huán)境中現(xiàn)有 新產(chǎn)品 化學(xué)物質(zhì)安全性評價(jià) 危險(xiǎn)度評價(jià)健康標(biāo)準(zhǔn) /環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)行政立法認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室 /質(zhì)量保證第二章 化學(xué)物對機(jī)體的作用 毒效學(xué) 一 、 毒效應(yīng)譜 二 、 劑量 反應(yīng)關(guān)系 三 、 毒性參數(shù)和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時(shí)或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì) 。 機(jī)體對環(huán)境有害因素的反應(yīng) p19 圖 21 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用 和 非損害作用 。損害作用是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)。有害作用也稱為健康效應(yīng)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。 （ toxicity） 定義： 是指外源化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起 損害作用 的相對 能力 ，或簡稱為損傷生物體的能力。 解釋 ?一種化學(xué)毒物對機(jī)體的 損害能力 越大，其毒性越高。 ?劑量 是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。 ?還要考慮 接觸條件 對化學(xué)毒物毒性及性質(zhì)的影響，包括接觸途徑、接觸時(shí)間、速率、頻率 等因素。 ? 毒性較 高 的物質(zhì)，只要相對 較小 的劑量，即可對機(jī)體造成一定的損害；而毒性 較低 的物質(zhì)，需要 較大 的劑量，才呈現(xiàn)毒性。 二、毒性及其分級 影響毒性的因素： ? 性質(zhì) ：化學(xué)物的自身特征決定。 ? 劑量 ：指動物機(jī)體每公斤體重接觸毒物的量（ mg/kg)或環(huán)境中濃度（ mg/L、 mg/m3）來表示。 ? 暴露特征 ： ? 接觸途徑：經(jīng)注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。 ? 接觸期限：接觸時(shí)間的長短。 ? 接觸 速率：單位時(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。 ? 接觸 頻率 ：單位時(shí)間內(nèi)接觸的次數(shù)，高者毒性大。 ?接觸期限 急性毒性試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月或短于 1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月至 3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn) 在 3個(gè)月以上的重復(fù)染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復(fù)染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學(xué)物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時(shí)）； 每天染毒一次。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用 ，而對其它種類生物無害；或只對機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性 ， 而對其它組織器官不具有毒性作用 。 ? 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因： ① 物種 和 細(xì)胞學(xué)差異 （ 動 、 植物細(xì)胞 ） ② 不同生物或組織器官對化學(xué)毒物 生物轉(zhuǎn)化過程的差異 （ 磺胺類藥物抗菌機(jī)理 ） ③ 不同 組織器官對化學(xué)毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對化學(xué)毒物所致?lián)p害的 修復(fù)能力的差異 毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)（ toxic endpoint） 如： 急性：死亡 亞慢、慢性：生理、生化代謝－血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性：基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級標(biāo)準(zhǔn)不多 ， 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級別的劃分 毒性級別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實(shí)際無毒 500115000 250000500000 500 無毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對機(jī)體的損害作用 具有下列特點(diǎn) ： ? 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受 到影響，壽命可能縮短； ? 2. 機(jī)體功能容量降低； ? 3. 機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低； ? 4. 機(jī)體對外加應(yīng)激的代償能力降低； ? 5. 機(jī)體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 三、毒性作用分類 外源化學(xué)物對機(jī)體的毒性作用可按以下幾方面進(jìn)行分類： 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 2. 局部或全身作用 3. 可逆或不可逆作用 4. 過敏反應(yīng) 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 速發(fā)作用 指某些化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 解釋： ? 一般說來，接觸毒物后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；反之則說明吸收緩慢或在作用前需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。 ? 中毒后迅速恢復(fù)，說明毒物能很快被排出或被解毒；反之則說明解毒或排泄效率低，或已產(chǎn)生病理或生化方面的損害以致難以恢復(fù)。 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 遲發(fā)作用 指機(jī)體接觸化學(xué)毒物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。 ? 如：有機(jī)磷類物質(zhì)具有遲發(fā)神經(jīng)毒，在急性中毒恢復(fù)后 10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟(jì)失調(diào)等病變。 ? 又如：致癌性外源化學(xué)物，人類一般要在初次接觸后 10～ 20年才能出現(xiàn)腫瘤。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 如： ? 接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷； ? 吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。 2. 局部或全身作用 ?全身毒性作用是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 如： ? 一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。例如四乙基鉛可作用于皮膚的吸收部位，然后分布至全身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。一般情況下，機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時(shí)間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。 3. 可逆或不可逆作用 ? 化學(xué)物的毒性作用是否可逆，在很大程度上還 取決于 所受損傷組織的修復(fù)和再生能力。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。 4. 過敏反應(yīng) 定義： 過敏（超敏）反應(yīng) (hypersensitivicy)，也稱變態(tài)反應(yīng) (allergy)，是一種異常的免疫增強(qiáng)。 指機(jī)體對某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同的抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的 特異性免疫應(yīng)答 。 4. 過敏反應(yīng) ? 引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為 過敏原 ，過敏原可以是 完全抗原 ，也可以是 半抗原 。許多外源化學(xué)物作為一種半抗原，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后，首先與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，然后再進(jìn)一步激發(fā)抗體的產(chǎn)生。當(dāng)再次與該外源化學(xué)物接觸后，即可引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的變態(tài)反應(yīng)癥狀。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)， 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線， 但對特定的個(gè)體來說，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。例如一個(gè)經(jīng)花粉致敏的人，其過敏反應(yīng)強(qiáng)度與空氣中花粉的濃度有關(guān)。 4. 過敏反應(yīng) 常見的過敏原 ?呼吸道 花粉 、塵螨、霉菌等； ?消化道 魚、蝦、肉、蛋、牛奶等； ?皮膚 昆蟲的毒素、化學(xué)物質(zhì)香精酒精等； ?肌肉、靜脈 化學(xué)藥物（青霉素）及異種動物血清等 4. 過敏反應(yīng) ? 過敏反應(yīng)的常見疾病 （一）過敏性休克 （二）呼吸道過敏反應(yīng) 過敏原：塵土 、 花粉 、 霉菌 、 動物皮屑或呼吸道感染等 。 常見?。哼^敏性鼻炎和過敏性哮喘 。 （ 三 ） 消化道過敏反應(yīng) 過敏原：魚 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 常見?。哼^敏性胃腸炎 。 （ 四 ） 皮膚過敏反應(yīng) 過敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲感染等 。 常見病：蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機(jī)體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 ? 例如： 苯丙酮酸尿癥 ：臨床上常簡稱為 PKU ，可怕的智力障礙遺傳病，屬常染色體隱性遺傳 。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨