【正文】 細胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能： № 1：使細胞具有一個相對穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。在活細胞中，這三種膜可以互相轉(zhuǎn)變。 （ 3） 最大無作用劑量（ MNEL) ? 最大無作用劑量（ maximal noeffect level,MNEL） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn) 任何損害作用 的最高劑量。 ? 常不作為 評價化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進行比較的指標。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：用于表示化學(xué)物質(zhì) 在群體中引起 的某種毒效應(yīng)的 發(fā)生比例 。 包括體內(nèi)劑量標志和生物效應(yīng)劑量標志。 本病屬 常染色體隱性遺傳 。 4. 過敏反應(yīng) ? 引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為 過敏原 ，過敏原可以是 完全抗原 ，也可以是 半抗原 。 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 遲發(fā)作用 指機體接觸化學(xué)毒物后，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。 ?劑量 是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。 毒理學(xué)的研究方法 ? 對已知化學(xué)物的毒理學(xué)評價和危險性分析 ? 已知疾病的環(huán)境病因探索 游離的動物臟器、組織、細胞（體外實驗 in vitro test） 整體動物（體內(nèi)實驗 in vivo test） 流行病學(xué)研究 受控的臨床研究 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 體內(nèi)實驗法 (in vivo test):多用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 近代毒理學(xué)的研究始于 16世紀，瑞士 醫(yī)生 帕拉塞爾斯 (Paracelsus, 1493～ 1541)，最先奠定毒理學(xué)的實驗基礎(chǔ)，萌發(fā)了近代毒理學(xué)，擺脫了直觀和經(jīng)驗研究的模式，嘗試用實驗研究、分析對比和邏輯推理的方法來觀察事物的本質(zhì)和規(guī)律，取得前所未有的成就。人一旦中之，在半個時辰內(nèi)就會皮肉潰蘭，銷骨為水。中毒者會窒息，無力及身體抽搐。 發(fā)作時間 ：癥狀最快會在 ，急性中毒者會在 24h內(nèi)死亡。 研究的靶器官或系統(tǒng) 可分為：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)。 任何一種化學(xué)物在一定條件下都可能對機體產(chǎn)生有害作用。 毒理學(xué)是研究 外來化學(xué)物、物理和生物因素 對機體 產(chǎn)生有害作用的條件、毒作用的表現(xiàn)特征和作用機制、毒作用的危險度評價和安全范圍判定，并為制訂預(yù)防發(fā)生中毒的有關(guān)辦法和法規(guī)提供科學(xué)依據(jù)。 毒性 毒效應(yīng) ? 指化學(xué)物引發(fā)機體有害作用的固有能力。 研究內(nèi)容 上可分為：描述性毒理學(xué)、機制性毒理學(xué)和管理毒理學(xué) (也有稱為法規(guī)毒理學(xué) )三部分。 ?毒性 ： 5級 ?性質(zhì)：純凈的砷是灰色的晶體，具有金屬性；自然狀況下是白色的粉末狀。 解毒 ：強調(diào)迅速（半小時之內(nèi)），服用戊基亞硝酸鹽，洗胃，吸純氧或注射硫代硫酸鹽（吸入氰化物）。 ?五毒散 ：用金葉菊、黑心蓮、沾了瘴毒的桃花、苗疆寒碧潭中的紫藤、再加上碧蠶蠱五種毒物燒灰煉成的劇毒毒藥。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現(xiàn)進行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 五、毒理學(xué)的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物對生物機體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機率的科學(xué)。有害作用也稱為健康效應(yīng)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。這些易受環(huán)境因素損害的易感人群稱為 高危人群 。 ? 量反應(yīng) ：通常與表示化學(xué)物質(zhì) 在個體中引起 的毒效應(yīng) 強度 的變化。 分類 ? 絕對致死量或濃度 (LD100或 LC100) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 最小致死劑量或濃度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) ? 最大耐受劑量或濃度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) ① 絕對致死劑量 (absolute lethal dose， LD100) 化學(xué)毒物引起受試對象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 （ 2） 閾劑量（ threshold dose） ? 閾劑量（ threshold dose） 指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為 最小有作用劑量（ minimal effect level,MEL）。見 圖 1 一、生物膜結(jié)構(gòu)與功能 生物膜結(jié)構(gòu) 見圖 2 生物膜作用 物質(zhì)轉(zhuǎn)運 能量轉(zhuǎn)換 物質(zhì)代謝 細胞識別 信息傳遞 氰化鉀 +線粒體內(nèi)膜細胞色素 C氧化酶 化學(xué)物質(zhì)的毒性作用與生物膜有關(guān) 有機磷 +半嵌入在質(zhì)膜的 Ach酯酶 某些環(huán)境化學(xué)物 +受體 外源化學(xué)物的吸收、 分布和排泄是 膜限制的過程 圖 1 細胞顯微結(jié)構(gòu) :細胞內(nèi)由細胞膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基體膜、線粒體膜、質(zhì)體膜等膜結(jié)構(gòu)組成的統(tǒng)一整體。線粒體的內(nèi)膜上有進行有氧呼吸所需的各種酶。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進行。 細胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。 未觀察到損害作用的劑量（ NOAEL）和最低可見有害作用劑量（ LOAEL）之關(guān)系 （ 4）安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake，ADI) 是以體重表達的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性 (人標準體重為 60kg)。 ? LD50越小，表示外源化學(xué)物毒性越強。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克等。 ? 生物效應(yīng)劑量標志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機體接觸，其對機體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)， 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線， 但對特定的個體來說，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 二、毒性及其分級 影響毒性的因素： ? 性質(zhì) ：化學(xué)物的自身特征決定。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學(xué)者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學(xué)專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學(xué) )” ，并提出毒理學(xué)是一門獨立的學(xué)科。 ?氰化物：氫氰酸、氰化鉀，一克可殺 500人 ?毒鼠強：超過氰化物幾倍 是德國科學(xué)家在 1949年首次合成的，化學(xué)名稱為 “ 四亞甲基二砜四胺 ” ，其毒性極大，被實驗動物食入后，毒物未達到胃里毒性便發(fā)作，每 1000克體重使用 ，幾分鐘即可死亡，且化學(xué)結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，不易降解，可造成二次、三次中毒。尸體仍然會抽搐，面目猙獰。如果不是猝死，則中毒者會出現(xiàn)頭疼、語言混亂或癱瘓，幾天之內(nèi)，砷會侵入肝臟和腎臟。 第一份下毒殺人的記錄出現(xiàn)在基督時代的羅馬帝國。 選擇毒性的原因 ： ?物種和細胞學(xué)的差異 ?不同生物及其組織器官對外源性化學(xué)物質(zhì)親和 力的差異 金屬離子 不同植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學(xué)物質(zhì)在體 內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異 氰化物 動植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學(xué)物質(zhì)所致 損害的修復(fù)能力的差異 毒性作用 根據(jù)其作用特點、發(fā)生的時間和部位，按不同的方法進行 分類 ： ?速發(fā)和遲發(fā)性毒性作用 ?局部和全身毒性作用 ?可逆和不可逆作用 ?過敏性反應(yīng) ?高敏感性與高耐受性 ?特異體質(zhì)反應(yīng) 相同劑量下個體反應(yīng)數(shù)量 外源化學(xué)物對機體的毒性作用過程 外源化學(xué)物 吸收 分布 代謝 終毒物 排泄 靶器官 分子 細胞 器官 毒效應(yīng) 毒物動力學(xué) 毒效動力學(xué) 中毒：生物體受毒物作用引起的功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài) 二、毒理學(xué)的研究內(nèi)容 ：研究外源化合物進入機體的各種可能途徑 (呼吸道、消化道、皮膚等 )及影響吸收的各種因素，包括化合物本身、機體機能狀態(tài)及環(huán)境因素等。 毒物可以是固體、液體和氣體； 與機體接觸或進入機體后，能與機體相互作用，發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，引起機體功能和(或 )器質(zhì)性的暫時性或永久性損害，嚴重的甚至危及生命。根據(jù)其來源可分為以下幾種： ① 動物毒素：由低等動物產(chǎn)生的毒素，如蛇毒、蝎毒； ② 植物毒素：由植物產(chǎn)生的毒素，如秋水仙堿、龍葵素； ③ 霉菌毒素：由某些霉菌產(chǎn)生的毒素，如黃曲霉毒素； ④ 細菌毒素：為細菌產(chǎn)生的毒素，其中存在于細菌細胞內(nèi)的毒素稱為 內(nèi)毒素 ，在細菌內(nèi)合成后排出菌體的毒素稱為 外毒素 。 ? 用途：預(yù)防、治療、管理。 ?公元 1590年，明代李時珍 《 本草綱目 》 對許多毒物均有記載。攝入量可致死的話，中毒者呼吸急促，頭暈，面色發(fā)紅，惡心，嘔吐，心動過速，血壓下降，抽搐， 4h內(nèi)死亡，就算注射鈉硝酸鹽， 10h后仍會死亡。 一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用堿水和催吐劑，洗胃后用綠豆、金銀花和甘草急煎后服用可解毒。 肉毒毒素經(jīng)消化道吸收中毒，一般經(jīng)過 12～ 72h的潛伏期，開始出現(xiàn)全身中毒癥狀。 ? 環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學(xué)物質(zhì) 環(huán)境中現(xiàn)有 新產(chǎn)品 化學(xué)物質(zhì)安全性評價 危險度評價健康標準 /環(huán)境標準行政立法認證實驗室 /質(zhì)量保證第二章 化學(xué)物對機體的作用 毒效學(xué) 一 、 毒效應(yīng)譜 二 、 劑量 反應(yīng)關(guān)系 三 、 毒性參數(shù)和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì) 。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用 ，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性 ， 而對其它組織器官不具有毒性作用 。一般情況下，機體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 常見?。菏n麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。 生物學(xué)標志 接觸標志 效應(yīng)標志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標志 圖 22 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標志的關(guān)系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應(yīng)關(guān)系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素 。 劑量 反應(yīng)關(guān)系研究所得參數(shù)可比較不同化學(xué)物的 毒性；是安全性評價和危險性評定的重要內(nèi)容。 ?對某些化學(xué)毒物，雌雄動物敏感性不同。 （ 5）不確定系數(shù)（安全系數(shù)） (UF,safety factor,SF) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個體間差異 10倍 毒效學(xué) （ ） 毒動學(xué) （ ）