【正文】 細胞的生物膜系統最少有以下三方面的功能： № 1：使細胞具有一個相對穩(wěn)定的內部環(huán)境。在活細胞中，這三種膜可以互相轉變。 （ 3） 最大無作用劑量（ MNEL) ? 最大無作用劑量（ maximal noeffect level,MNEL） 指化學物質在一定時間內，按一定方式與機體接觸，用現代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現 任何損害作用 的最高劑量。 ? 常不作為 評價化學毒物毒性大小或對不同化學毒物的毒性進行比較的指標。 ? 質反應 ：用于表示化學物質 在群體中引起 的某種毒效應的 發(fā)生比例 。 包括體內劑量標志和生物效應劑量標志。 本病屬 常染色體隱性遺傳 。 4. 過敏反應 ? 引起這種過敏性反應的外源化學物稱為 過敏原 ，過敏原可以是 完全抗原 ，也可以是 半抗原 。 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 遲發(fā)作用 指機體接觸化學毒物后，經過一定的時間間隔才表現出來的毒效應。 ?劑量 是影響化學毒物毒性的關鍵因素。 毒理學的研究方法 ? 對已知化學物的毒理學評價和危險性分析 ? 已知疾病的環(huán)境病因探索 游離的動物臟器、組織、細胞（體外實驗 in vitro test） 整體動物（體內實驗 in vivo test） 流行病學研究 受控的臨床研究 環(huán)境 毒理學 研究方法 體內實驗法 (in vivo test):多用于檢測外源化學物的一般毒性。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 近代毒理學的研究始于 16世紀，瑞士 醫(yī)生 帕拉塞爾斯 (Paracelsus, 1493～ 1541)，最先奠定毒理學的實驗基礎，萌發(fā)了近代毒理學，擺脫了直觀和經驗研究的模式，嘗試用實驗研究、分析對比和邏輯推理的方法來觀察事物的本質和規(guī)律，取得前所未有的成就。人一旦中之，在半個時辰內就會皮肉潰蘭，銷骨為水。中毒者會窒息，無力及身體抽搐。 發(fā)作時間 ：癥狀最快會在 ，急性中毒者會在 24h內死亡。 研究的靶器官或系統 可分為：肝臟毒理學、腎臟毒理學、神經毒理學、生殖毒理學、免疫毒理學、皮膚毒理學、血液毒理學。 任何一種化學物在一定條件下都可能對機體產生有害作用。 毒理學是研究 外來化學物、物理和生物因素 對機體 產生有害作用的條件、毒作用的表現特征和作用機制、毒作用的危險度評價和安全范圍判定，并為制訂預防發(fā)生中毒的有關辦法和法規(guī)提供科學依據。 毒性 毒效應 ? 指化學物引發(fā)機體有害作用的固有能力。 研究內容 上可分為：描述性毒理學、機制性毒理學和管理毒理學 (也有稱為法規(guī)毒理學 )三部分。 ?毒性 ： 5級 ?性質：純凈的砷是灰色的晶體，具有金屬性；自然狀況下是白色的粉末狀。 解毒 ：強調迅速（半小時之內），服用戊基亞硝酸鹽，洗胃，吸純氧或注射硫代硫酸鹽（吸入氰化物）。 ?五毒散 ：用金葉菊、黑心蓮、沾了瘴毒的桃花、苗疆寒碧潭中的紫藤、再加上碧蠶蠱五種毒物燒灰煉成的劇毒毒藥。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現進行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 五、毒理學的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學角度研究化學物對生物機體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機率的科學。有害作用也稱為健康效應，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學效應。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經系統的損傷，多數情況下是不可逆的。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。這些易受環(huán)境因素損害的易感人群稱為 高危人群 。 ? 量反應 ：通常與表示化學物質 在個體中引起 的毒效應 強度 的變化。 分類 ? 絕對致死量或濃度 (LD100或 LC100) ? 半數致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 最小致死劑量或濃度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) ? 最大耐受劑量或濃度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) ① 絕對致死劑量 (absolute lethal dose， LD100) 化學毒物引起受試對象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 （ 2） 閾劑量（ threshold dose） ? 閾劑量（ threshold dose） 指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為 最小有作用劑量（ minimal effect level,MEL）。見 圖 1 一、生物膜結構與功能 生物膜結構 見圖 2 生物膜作用 物質轉運 能量轉換 物質代謝 細胞識別 信息傳遞 氰化鉀 +線粒體內膜細胞色素 C氧化酶 化學物質的毒性作用與生物膜有關 有機磷 +半嵌入在質膜的 Ach酯酶 某些環(huán)境化學物 +受體 外源化學物的吸收、 分布和排泄是 膜限制的過程 圖 1 細胞顯微結構 :細胞內由細胞膜、核膜、內質網膜、高爾基體膜、線粒體膜、質體膜等膜結構組成的統一整體。線粒體的內膜上有進行有氧呼吸所需的各種酶。使各種化學反應有序進行。 細胞內的生物膜在結構上具有一定的連續(xù)性。 未觀察到損害作用的劑量（ NOAEL）和最低可見有害作用劑量（ LOAEL）之關系 （ 4）安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake，ADI) 是以體重表達的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性 (人標準體重為 60kg)。 ? LD50越小，表示外源化學物毒性越強。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克等。 ? 生物效應劑量標志 可以反映化學物質及其代謝產物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產物含量。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯合作用的類型 ? 協同作用 ：指兩種或兩種以上化學污染物同時或數分鐘內先后與機體接觸，其對機體產生的生物學作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產生的生物學作用的總和。 ? 變態(tài)反應是一種有害反應， 沒有典型的 S型劑量 反應關系曲線， 但對特定的個體來說，變態(tài)反應與劑量有關。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 二、毒性及其分級 影響毒性的因素： ? 性質 ：化學物的自身特征決定。 藥物毒理學之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學 )” ，并提出毒理學是一門獨立的學科。 ?氰化物：氫氰酸、氰化鉀，一克可殺 500人 ?毒鼠強：超過氰化物幾倍 是德國科學家在 1949年首次合成的，化學名稱為 “ 四亞甲基二砜四胺 ” ，其毒性極大，被實驗動物食入后，毒物未達到胃里毒性便發(fā)作，每 1000克體重使用 ，幾分鐘即可死亡，且化學結構非常穩(wěn)定，不易降解，可造成二次、三次中毒。尸體仍然會抽搐，面目猙獰。如果不是猝死，則中毒者會出現頭疼、語言混亂或癱瘓，幾天之內，砷會侵入肝臟和腎臟。 第一份下毒殺人的記錄出現在基督時代的羅馬帝國。 選擇毒性的原因 ： ?物種和細胞學的差異 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質親和 力的差異 金屬離子 不同植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質在體 內生物轉化過程的差異 氰化物 動植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質所致 損害的修復能力的差異 毒性作用 根據其作用特點、發(fā)生的時間和部位，按不同的方法進行 分類 ： ?速發(fā)和遲發(fā)性毒性作用 ?局部和全身毒性作用 ?可逆和不可逆作用 ?過敏性反應 ?高敏感性與高耐受性 ?特異體質反應 相同劑量下個體反應數量 外源化學物對機體的毒性作用過程 外源化學物 吸收 分布 代謝 終毒物 排泄 靶器官 分子 細胞 器官 毒效應 毒物動力學 毒效動力學 中毒：生物體受毒物作用引起的功能或器質性改變后出現的疾病狀態(tài) 二、毒理學的研究內容 ：研究外源化合物進入機體的各種可能途徑 (呼吸道、消化道、皮膚等 )及影響吸收的各種因素，包括化合物本身、機體機能狀態(tài)及環(huán)境因素等。 毒物可以是固體、液體和氣體； 與機體接觸或進入機體后，能與機體相互作用，發(fā)生物理化學或生物化學反應，引起機體功能和(或 )器質性的暫時性或永久性損害，嚴重的甚至危及生命。根據其來源可分為以下幾種： ① 動物毒素：由低等動物產生的毒素，如蛇毒、蝎毒； ② 植物毒素：由植物產生的毒素，如秋水仙堿、龍葵素； ③ 霉菌毒素：由某些霉菌產生的毒素，如黃曲霉毒素； ④ 細菌毒素：為細菌產生的毒素，其中存在于細菌細胞內的毒素稱為 內毒素 ，在細菌內合成后排出菌體的毒素稱為 外毒素 。 ? 用途：預防、治療、管理。 ?公元 1590年，明代李時珍 《 本草綱目 》 對許多毒物均有記載。攝入量可致死的話，中毒者呼吸急促，頭暈，面色發(fā)紅，惡心，嘔吐，心動過速，血壓下降，抽搐， 4h內死亡，就算注射鈉硝酸鹽， 10h后仍會死亡。 一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用堿水和催吐劑，洗胃后用綠豆、金銀花和甘草急煎后服用可解毒。 肉毒毒素經消化道吸收中毒，一般經過 12～ 72h的潛伏期，開始出現全身中毒癥狀。 ? 環(huán)境毒理學屬于環(huán)境科學的范疇，也是生命科學和毒理學的分支學科。 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學物質 環(huán)境中現有 新產品 化學物質安全性評價 危險度評價健康標準 /環(huán)境標準行政立法認證實驗室 /質量保證第二章 化學物對機體的作用 毒效學 一 、 毒效應譜 二 、 劑量 反應關系 三 、 毒性參數和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學物質 。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學毒物只對某種生物產生損害作用 ，而對其它種類生物無害；或只對機體內某一組織器官有毒性 ， 而對其它組織器官不具有毒性作用 。一般情況下，機體接觸外源化學物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 常見病：蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經血管性水腫。效應器官可以是靶器官，或不是靶器官。 生物學標志 接觸標志 效應標志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學效應 健康效應 易感性標志 圖 22 從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應關系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素 。 劑量 反應關系研究所得參數可比較不同化學物的 毒性；是安全性評價和危險性評定的重要內容。 ?對某些化學毒物，雌雄動物敏感性不同。 （ 5）不確定系數（安全系數） (UF,safety factor,SF) 不確定系數 100倍 物種間差異 10倍 個體間差異 10倍 毒效學 （ ） 毒動學 （ ）