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毒理學(xué)教程第三版周宗燦(文件)

2025-06-01 03:31 上一頁面

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【正文】 性:生理、生化代謝-血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性:基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級標(biāo)準(zhǔn)不多 , 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級別的劃分 毒性級別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實際無毒 500115000 250000500000 500 無毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對機體的損害作用 具有下列特點 : ? 1. 機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受 到影響,壽命可能縮短; ? 2. 機體功能容量降低; ? 3. 機體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低; ? 4. 機體對外加應(yīng)激的代償能力降低; ? 5. 機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 ? 中毒后迅速恢復(fù),說明毒物能很快被排出或被解毒;反之則說明解毒或排泄效率低,或已產(chǎn)生病理或生化方面的損害以致難以恢復(fù)。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在,甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。 指機體對某些抗原初次應(yīng)答后,再次接受相同的抗原刺激時,發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的 特異性免疫應(yīng)答 。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng), 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線, 但對特定的個體來說,變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。 ( 三 ) 消化道過敏反應(yīng) 過敏原:魚 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。患病兒童患者因苯丙酮酸中毒造成大腦損傷,可出現(xiàn)先天性癡呆。 同樣有人不能喝酒,主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 :指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機體接觸,其對機體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。 ? 增強作用 :一種環(huán)境化學(xué)物本身對機體并無毒性,但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強,這種作稱為增強作用或增效作用。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥, 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng), 效應(yīng)器官是肌肉。 ? 接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure) ? 是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物,或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值,可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 ? 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性,屬遺傳易感性標(biāo)志物。 ? 反應(yīng) ( response) 指化學(xué)物質(zhì)與機體接觸后引起的生物學(xué)改變。這類 效應(yīng) 稱為量反應(yīng)。此種變化的程度用計量單位來表示,例如毫克等。 如:樂果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系;職業(yè)病中的苯長時間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 ( 14/105)。 ( 3)、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制 散點圖 ,可得到一條曲線。 特點 ? LD100具有很大的波動性。 ? LD50越小,表示外源化學(xué)物毒性越強。 如:異氰酸甲酯對大鼠的 LD50為 69mg/kg,對小鼠則為 120mg/kg。 如:有機磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動物毒性大,而對硫磷和苯硫磷對雌性動物毒性大。 ? 慢性閾劑量( chronic threshold dose, Limch) 則為長期反復(fù)多次接觸所得。 未觀察到損害作用的劑量( NOAEL)和最低可見有害作用劑量( LOAEL)之關(guān)系 ( 4)安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake,ADI) 是以體重表達的每日容許攝入量,以此量終生攝入無可測量的健康危險性 (人標(biāo)準(zhǔn)體重為 60kg)。 ? ④最高容許濃度 (maximal allowable concentration, MAC) 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。安全系數(shù)一般采用 100,據(jù)認(rèn)為安全系數(shù) 100是為物種間差異 (10)和個體間差異 (10)兩個安全系數(shù)的乘積。 高爾基體膜的厚度和化學(xué)成分介于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與細胞膜之間。 細胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。 117分鐘后,標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細胞膜內(nèi)運輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細胞外的分泌物中。在這個過程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜,高爾基體膜又可通過分泌小泡形成細胞膜。各種生物膜的分工合作、相互配合是細胞生命活動協(xié)調(diào)進行的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進行。 腎小管上皮細胞:葡萄糖、 Aa、有機酸類等(主動轉(zhuǎn)運); 。 圖 2 單位膜(液態(tài)鑲嵌模型) 二、環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式 (一)被動轉(zhuǎn)運 : 順濃度差,不需能量 濃度 ? 簡單擴散 脂 /水分配系數(shù) 解離度:“成反比” 弱酸類:易于透過生物膜 pH值 弱堿類:與上相反 ? 濾過:環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程 (比較膜孔與化學(xué)物的直徑 ) (二)特殊轉(zhuǎn)運 主動轉(zhuǎn)運: 載體 逆濃度差,需能量 載體對化學(xué)物有一定的選擇性 載體有一定的容量 相似化學(xué)物間有競爭性抑制 易化擴散: 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物 順濃度差 需載體 如葡萄糖的轉(zhuǎn)運 膜動轉(zhuǎn)運(胞吞和胞吐):分子較大 影響因素 ; 酶和菌類(機體因素) 胃腸道本身的因素 (機體因素) 環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度(化學(xué)物特性) 三、吸收 指 外源化學(xué)物從接觸部位轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程; 包括:呼吸道、消化道和皮膚吸收 飲水和食物由消化道吸收 胃 : 弱有機酸較易吸收; 小腸: 弱有機堿較易吸收 胃腸道吸收方式 : 被動擴散、膜孔過濾、載體轉(zhuǎn)運、吞噬、胞飲 呼吸道吸收 : 不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化直接進入人體循環(huán)分布全身 肺 分壓差和氣 /血分配系數(shù) 溶解度和相對分子量 通氣量 /血流量比值 顆粒物大小 空氣中的化學(xué)物吸收 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響吸收部位:易溶于水的在上呼吸道吸收,水溶性差的通過肺泡吸收 氣溶膠的沉積取決于顆粒物的大小 肺泡吸收方式: 簡單擴散 角質(zhì)層 :分子量 300( 限速屏障 :皮膚角質(zhì)層) 表皮 連接角質(zhì)層:脂溶性物質(zhì)能通過 附屬物:毛囊、汗腺、皮脂腺 吸收方式:簡單擴散 吸收過程:外源化學(xué)物 角質(zhì)層 表皮深層 真皮 真皮內(nèi)靜脈和毛細血管 人體 皮膚: 通透性較弱,但一些化學(xué)污染物還是能透過 四、分布與貯存 (一)分布 概念 分布不均勻; 特點 在各組織器官中 (無毒性作用) 貯存 游離 (毒性作用) 動態(tài)平衡 大部分 +血漿蛋白質(zhì); 起始濃度與血液 供應(yīng)有關(guān); 器官 最終與化學(xué)物與 組織 的 親和力有關(guān); 外源物與血漿結(jié)合是可逆的; 不同化學(xué)物競爭性結(jié)合; 分布不均勻的原因 毛細血管內(nèi)皮細胞間連接緊密; 毛細血管內(nèi)僅有一種轉(zhuǎn)運體; ( 1)血腦屏障 組成 : 毛細血管被星狀膠質(zhì)細胞包圍; 中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中 protein很低; ( 2)胎盤屏障 (二)化學(xué)物的貯存 靶組織或靶器官 形式:非共價結(jié)合 血紅蛋白 結(jié)合力不同,競爭 化學(xué)物貯存庫 肝:配體蛋白 腎 金屬硫蛋白 +鋅、鎘 脂肪組織; +脂溶性環(huán)境有機化合物 骨骼組織;氟 OH,氟骨癥 鉛( 90%)、 鍶 鈣 , 骨肉瘤等 ? 毒物體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 對急性中毒有保護作用 具有慢性致毒的潛在危害
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