【正文】 性：生理、生化代謝－血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性：基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不多 ， 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級(jí)別的劃分 毒性級(jí)別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實(shí)際無毒 500115000 250000500000 500 無毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用 具有下列特點(diǎn) ： ? 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過程受 到影響，壽命可能縮短； ? 2. 機(jī)體功能容量降低； ? 3. 機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低； ? 4. 機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低； ? 5. 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 ? 中毒后迅速恢復(fù)，說明毒物能很快被排出或被解毒；反之則說明解毒或排泄效率低，或已產(chǎn)生病理或生化方面的損害以致難以恢復(fù)。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。 指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同的抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的 特異性免疫應(yīng)答 。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)， 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線， 但對(duì)特定的個(gè)體來說，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。 （ 三 ） 消化道過敏反應(yīng) 過敏原：魚 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)?；疾和颊咭虮奖嶂卸驹斐纱竽X損傷，可出現(xiàn)先天性癡呆。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機(jī) 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機(jī) 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。 ? 增強(qiáng)作用 ：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥， 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 效應(yīng)器官是肌肉。 ? 接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure) ? 是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 ? 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。 ? 反應(yīng) （ response） 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。這類 效應(yīng) 稱為量反應(yīng)。此種變化的程度用計(jì)量單位來表示，例如毫克等。 如：樂果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長(zhǎng)時(shí)間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 （ 14/105)。 （ 3）、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制 散點(diǎn)圖 ，可得到一條曲線。 特點(diǎn) ? LD100具有很大的波動(dòng)性。 ? LD50越小，表示外源化學(xué)物毒性越強(qiáng)。 如：異氰酸甲酯對(duì)大鼠的 LD50為 69mg/kg，對(duì)小鼠則為 120mg/kg。 如：有機(jī)磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對(duì)硫磷對(duì)雄性動(dòng)物毒性大，而對(duì)硫磷和苯硫磷對(duì)雌性動(dòng)物毒性大。 ? 慢性閾劑量（ chronic threshold dose, Limch） 則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。 未觀察到損害作用的劑量（ NOAEL）和最低可見有害作用劑量（ LOAEL）之關(guān)系 （ 4）安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake，ADI) 是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性 (人標(biāo)準(zhǔn)體重為 60kg)。 ? ④最高容許濃度 (maximal allowable concentration， MAC) 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。安全系數(shù)一般采用 100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù) 100是為物種間差異 (10)和個(gè)體間差異 (10)兩個(gè)安全系數(shù)的乘積。 高爾基體膜的厚度和化學(xué)成分介于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與細(xì)胞膜之間。 細(xì)胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。 117分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細(xì)胞外的分泌物中。在這個(gè)過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜，高爾基體膜又可通過分泌小泡形成細(xì)胞膜。各種生物膜的分工合作、相互配合是細(xì)胞生命活動(dòng)協(xié)調(diào)進(jìn)行的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進(jìn)行。 腎小管上皮細(xì)胞：葡萄糖、 Aa、有機(jī)酸類等（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）； 。 圖 2 單位膜（液態(tài)鑲嵌模型） 二、環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式 （一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ： 順濃度差，不需能量 濃度 ? 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂 /水分配系數(shù) 解離度：“成反比” 弱酸類：易于透過生物膜 pH值 弱堿類：與上相反 ? 濾過：環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程 (比較膜孔與化學(xué)物的直徑 ) （二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 載體 逆濃度差，需能量 載體對(duì)化學(xué)物有一定的選擇性 載體有一定的容量 相似化學(xué)物間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 易化擴(kuò)散： 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物 順濃度差 需載體 如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞吞和胞吐）：分子較大 影響因素 ； 酶和菌類（機(jī)體因素） 胃腸道本身的因素 （機(jī)體因素） 環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度（化學(xué)物特性） 三、吸收 指 外源化學(xué)物從接觸部位轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程； 包括：呼吸道、消化道和皮膚吸收 飲水和食物由消化道吸收 胃 ： 弱有機(jī)酸較易吸收； 小腸： 弱有機(jī)堿較易吸收 胃腸道吸收方式 : 被動(dòng)擴(kuò)散、膜孔過濾、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬、胞飲 呼吸道吸收 ： 不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入人體循環(huán)分布全身 肺 分壓差和氣 /血分配系數(shù) 溶解度和相對(duì)分子量 通氣量 /血流量比值 顆粒物大小 空氣中的化學(xué)物吸收 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響吸收部位：易溶于水的在上呼吸道吸收，水溶性差的通過肺泡吸收 氣溶膠的沉積取決于顆粒物的大小 肺泡吸收方式： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 角質(zhì)層 ：分子量 300（ 限速屏障 ：皮膚角質(zhì)層） 表皮 連接角質(zhì)層：脂溶性物質(zhì)能通過 附屬物：毛囊、汗腺、皮脂腺 吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 吸收過程：外源化學(xué)物 角質(zhì)層 表皮深層 真皮 真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)血管 人體 皮膚： 通透性較弱，但一些化學(xué)污染物還是能透過 四、分布與貯存 （一）分布 概念 分布不均勻； 特點(diǎn) 在各組織器官中 （無毒性作用） 貯存 游離 （毒性作用） 動(dòng)態(tài)平衡 大部分 +血漿蛋白質(zhì)； 起始濃度與血液 供應(yīng)有關(guān)； 器官 最終與化學(xué)物與 組織 的 親和力有關(guān)； 外源物與血漿結(jié)合是可逆的； 不同化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合； 分布不均勻的原因 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密； 毛細(xì)血管內(nèi)僅有一種轉(zhuǎn)運(yùn)體； （ 1）血腦屏障 組成 ： 毛細(xì)血管被星狀膠質(zhì)細(xì)胞包圍； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中 protein很低； （ 2）胎盤屏障 （二）化學(xué)物的貯存 靶組織或靶器官 形式：非共價(jià)結(jié)合 血紅蛋白 結(jié)合力不同，競(jìng)爭(zhēng) 化學(xué)物貯存庫(kù) 肝：配體蛋白 腎 金屬硫蛋白 +鋅、鎘 脂肪組織； +脂溶性環(huán)境有機(jī)化合物 骨骼組織；氟 OH,氟骨癥 鉛（ 90%）、 鍶 鈣 ， 骨肉瘤等 ? 毒物體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 對(duì)急性中毒有保護(hù)作用 具有慢性致毒的潛在危害