【正文】 麻毒素，只需用一千克炭疽毒素孢子 ?肉桿菌毒素 ：一克可以殺 1200萬(wàn)人，是目前已知在天然毒素和合成毒劑中毒性最強(qiáng)烈的生物毒素 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 肉桿菌毒素 ： 豬肉中的肉桿菌分泌出的毒素， 是一種含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素，它主要抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛麻痹，特別是呼吸肌麻痹是致死的主要原因 。將此嚼碎服下能制百毒。 ?金蠶蠱毒 ：天下毒物之最。 一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用堿水和催吐劑，洗胃后用綠豆、金銀花和甘草急煎后服用可解毒。 ?注意：少于常量的攝入不會(huì)引起任何癥狀，甚至可以殺死腸道中的寄生蟲(chóng) 傳統(tǒng)毒藥 馬錢(qián)子堿 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 斷腸草： 是野生藤本植物，學(xué)名 雷公藤 ，莖高三四米，葉互生，花小色白，根、莖、葉劇毒。并且只要中毒者說(shuō)話(huà)或做動(dòng)作就會(huì)再次痙攣。 毒性： 6級(jí) ?性質(zhì)：無(wú)色水晶粉末，刺鼻氣味，可通過(guò)皮膚和眼睛中毒。攝入量可致死的話(huà)，中毒者呼吸急促，頭暈，面色發(fā)紅，惡心，嘔吐，心動(dòng)過(guò)速，血壓下降，抽搐， 4h內(nèi)死亡，就算注射鈉硝酸鹽， 10h后仍會(huì)死亡。 ?名稱(chēng)：氰化物，鉀氰化物，鈉氰化物、氫氰化物 ?毒性： 6級(jí) ?性質(zhì)：除氫氰化物為液體，氰氣和氰化氫為氣體外，其它為白色固體，帶有刺鼻的杏仁味道。最常見(jiàn)的則是胃劇痛，還有腹瀉并帶血，嘔吐，體溫下降，血壓下降，頭暈，痙攣，嚴(yán)重的是昏迷，血液循環(huán)停止導(dǎo)致死亡。謀殺中，多以固體吞食物出現(xiàn)，其實(shí)作為汽狀一樣可以用作毒藥使用。 ?公元 1590年，明代李時(shí)珍 《 本草綱目 》 對(duì)許多毒物均有記載。 中國(guó) 我國(guó)最早的一部藥物學(xué)專(zhuān)著 《 神農(nóng)本草經(jīng) 》 ，是秦漢時(shí)期眾多醫(yī)學(xué)家總結(jié)、搜集、整理當(dāng)時(shí)藥物學(xué)經(jīng)驗(yàn)成果的專(zhuān)著。 南美箭毒樹(shù)（馬錢(qián)子屬馬錢(qián)科），見(jiàn)血封喉，用于毒鏢和毒箭 。 研究對(duì)象 可分為：昆蟲(chóng)毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)和植物毒理學(xué)。 ? 用途：預(yù)防、治療、管理。 的探討：從不同水平 (整體、器官、細(xì)胞及分子 )研究毒性損傷的機(jī)理。 選擇毒性 (selective toxicity) 在一定的條件下，一種外源性化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物有損害作用，而對(duì)其他種類(lèi)的生物則沒(méi)有損害作用，或者只對(duì)生物體內(nèi)某些組織器官產(chǎn)生毒性，而對(duì)其他組織器官無(wú)毒性作用。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的不變的分子性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。根據(jù)其來(lái)源可分為以下幾種： ① 動(dòng)物毒素：由低等動(dòng)物產(chǎn)生的毒素，如蛇毒、蝎毒； ② 植物毒素：由植物產(chǎn)生的毒素，如秋水仙堿、龍葵素； ③ 霉菌毒素：由某些霉菌產(chǎn)生的毒素，如黃曲霉毒素； ④ 細(xì)菌毒素：為細(xì)菌產(chǎn)生的毒素，其中存在于細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的毒素稱(chēng)為 內(nèi)毒素 ，在細(xì)菌內(nèi)合成后排出菌體的毒素稱(chēng)為 外毒素 。 I I 類(lèi) ： 人工合成的化學(xué)物質(zhì) ，包括工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品添加劑及食品污染物、農(nóng)用化學(xué)品、日用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、軍事毒藥、放射性核素等。 毒物 在一定條件下， 較小劑量 即能夠?qū)C(jī)體產(chǎn)生損害作用或使機(jī)體出現(xiàn) 異常反應(yīng) 的外源性化學(xué)物質(zhì)(xenobiotics)稱(chēng)為毒物 (toxicant)。毒理學(xué) TOXICOLOGY 化學(xué)物質(zhì)快速出現(xiàn)，環(huán)境污染日益嚴(yán)重 第一章 緒論 一、概念 二、毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 三、毒理學(xué)的分類(lèi) 四、毒理學(xué)的研究意義 五、毒理學(xué)的研究進(jìn)展 一、概念 毒理學(xué)是研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制 (biological mechanisms)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) (risk assessment)和危險(xiǎn)度管理 (risk management)的科學(xué)。 毒物可以是固體、液體和氣體； 與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體后，能與機(jī)體相互作用，發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，引起機(jī)體功能和(或 )器質(zhì)性的暫時(shí)性或永久性損害，嚴(yán)重的甚至危及生命。 按其用途和分布范圍可分為： ?工業(yè)化學(xué)品 ：如生產(chǎn)用原料、輔助劑以及生產(chǎn)中產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)品、雜質(zhì)、廢料和成品等 ?食品添加劑及食品污染物 ：如天然的或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及各種食品添加劑如糖精、香精、食用色素和防腐劑等 ?日用化學(xué)品 ：如化妝品、洗滌用品、家庭衛(wèi)生防蟲(chóng)殺蟲(chóng)用品等 ?農(nóng)用化學(xué)品 ：如化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、瓜果蔬菜保鮮劑和動(dòng)物飼料添加劑等 ?醫(yī)用化學(xué)品 ：如各種用于診斷、預(yù)防和治療的化學(xué)物質(zhì)，如血管造影劑、醫(yī)用消毒劑和藥物等。 ?軍事毒物 ：主要指用于軍事上的一些化學(xué)物質(zhì)，如芥子氣等各種戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑等。 ? 指化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康的有害作用，受條件（ 接觸途徑、進(jìn)入機(jī)體劑量和濃度、機(jī)體生理狀況等 ）影響。 選擇毒性的原因 ： ?物種和細(xì)胞學(xué)的差異 ?不同生物及其組織器官對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)親和 力的差異 金屬離子 不同植物 ?不同生物及其組織器官對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)在體 內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 氰化物 動(dòng)植物 ?不同生物及其組織器官對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)所致 損害的修復(fù)能力的差異 毒性作用 根據(jù)其作用特點(diǎn)、發(fā)生的時(shí)間和部位，按不同的方法進(jìn)行 分類(lèi) ： ?速發(fā)和遲發(fā)性毒性作用 ?局部和全身毒性作用 ?可逆和不可逆作用 ?過(guò)敏性反應(yīng) ?高敏感性與高耐受性 ?特異體質(zhì)反應(yīng) 相同劑量下個(gè)體反應(yīng)數(shù)量 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性作用過(guò)程 外源化學(xué)物 吸收 分布 代謝 終毒物 排泄 靶器官 分子 細(xì)胞 器官 毒效應(yīng) 毒物動(dòng)力學(xué) 毒效動(dòng)力學(xué) 中毒：生物體受毒物作用引起的功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài) 二、毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 ：研究外源化合物進(jìn)入機(jī)體的各種可能途徑 (呼吸道、消化道、皮膚等 )及影響吸收的各種因素，包括化合物本身、機(jī)體機(jī)能狀態(tài)及環(huán)境因素等。 、診斷、急救解毒及相應(yīng)的治療措施。 ? 證實(shí)與人類(lèi)直接相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中所觀(guān) 察到的損害 (如癌癥、出生缺陷等 ) 有機(jī)磷 ? 驗(yàn)證與人類(lèi)可能無(wú)關(guān)的發(fā)生于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 中的有害效應(yīng) 糖精 ? 設(shè)計(jì)和生產(chǎn)較為安全的化學(xué)物以及合理 治療化學(xué)中毒和臨床疾病 反應(yīng)停 ? 進(jìn)一步加深對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科的了解 河豚毒素 機(jī)制毒理學(xué)研究資料主要有以下四方面用途 年代 國(guó)家 /地點(diǎn) 毒物 /藥物 中毒后果 受影響人數(shù) 1930 美國(guó)底特律 磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒 遲發(fā)性神經(jīng)病(OPIDP) 約 16000 19351937 歐洲、美 國(guó)、巴西 二硝基酚、三苯乙烯 白內(nèi)障、骨髓抑制 約 10000 1937 美國(guó) 磺胺酏劑、非那西丁 腎功能衰竭 發(fā)病 358，死亡 107 1945 日本廣島 原子彈爆炸 (熱輻射、核污染、輻射雨 ) “原子病” 死亡 186940 1950 日本水俁市 甲基汞廢水污染 “水俁病” 發(fā)病 182，死亡 50 1952 英國(guó)倫敦 煙霧事件 (SO金屬粉塵污染 ) 心、肺疾病 死亡約 4000 19561961 歐洲、亞洲、 澳洲、拉丁美洲、非洲 反應(yīng)停 短肢畸形兒(“海豹事件” ) 西德 60008000，日本 1000，全球約20220 1968 日本愛(ài)知縣 米糠油 (PCBs污染 )中毒事件 皮疹、肝損傷、四肢麻木 發(fā)病約 8000，死亡 16 1972 日本 鎘污染稻米 “痛痛病” 發(fā)病 280，死亡 34 1984 印度博帕爾 異氰酸甲酯泄漏事件 急性肺疾病、失明、生殖障礙 中毒 202200，死亡6000，死胎 379/865孕婦 ? （三） 管理毒理學(xué) （ regulatory toxicology) 根據(jù)描述、機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門(mén)制定相關(guān)法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實(shí)施，以確保化學(xué)品、食品、藥品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，以保證人民群眾身心健康。 研究領(lǐng)域 可分為：藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。 第一份下毒殺人的記錄出現(xiàn)在基督時(shí)代的羅馬帝國(guó)。將藥物按其功能分為上品、中品和下品 。 中世紀(jì) （ 1 1 17世紀(jì)）：出現(xiàn)下毒、試毒者，最流行的毒藥是砒霜 近代 ?毒藥的正式研究開(kāi)始于 19世紀(jì)早期，標(biāo)志是生理學(xué)家克勞德伯納得研究馬錢(qián)子的藥效 ?1814年，出版毒理學(xué)專(zhuān)著 ?1830年，幾乎所有的的無(wú)機(jī)化學(xué)物的成分都能通過(guò)化學(xué)分析的方式而得知，但不能分析出有機(jī)毒藥 ?1851年，比利時(shí)化學(xué)家讓塞爾維斯塔提取出生物堿 現(xiàn)代 ?20世紀(jì)初，砒霜使用率很高 ?20世紀(jì)中期，則非常流行使用氰化物毒藥 ?20世紀(jì)以后，工業(yè)大發(fā)展，化學(xué)藥品增多了，人工毒藥紛紛出現(xiàn)。但固體與氣體中毒癥狀是有區(qū)別的。如果不是猝死，則中毒者會(huì)出現(xiàn)頭疼、語(yǔ)言混亂或癱瘓，幾天之內(nèi)，砷會(huì)侵入肝臟和腎臟。固體需要吞食，氣態(tài)可由皮膚吸收。中毒的尸體有杏仁味，但不是所有的人能聞出來(lái)，另外死者的血液變成櫻桃紅色。很多植物含有馬錢(qián)子堿 ?癥狀：破壞中樞神經(jīng)，導(dǎo)致強(qiáng)烈反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮。尸體仍然會(huì)抽搐，面目猙獰。它是葫蔓藤科植物葫蔓藤，一年生的藤本植物。 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 ?鴆酒 ： 一種傳說(shuō)中的猛禽，比鷹大，鳴聲大而凄厲。此毒傳自苗疆，以金蠶制粉成毒，無(wú)形無(wú)色 ?七巧化骨散 ：至毒之藥。 ?氰化物：氫氰酸、氰化鉀，一克可殺 500人 ?毒鼠強(qiáng)：超過(guò)氰化物幾倍 是德國(guó)科學(xué)家在 1949年首次合成的，化學(xué)名稱(chēng)為 “ 四亞甲基二砜四胺 ” ，其毒性極大，被實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食入后，毒物未達(dá)到胃里毒性便發(fā)作，每 1000克體重使用 ，幾分鐘即可死亡，且化學(xué)結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，不易降解，可造成二次、三次中毒。 ?從肉毒桿菌中分離出毒素結(jié)晶至今已獲得七種（ A，B， C， D， E， F和 G）類(lèi)型的毒素，能引起人員中毒的主要是 A、 B和 E型毒素，其中以 A型軍用意義最大。 早期癥狀有惡心、嘔吐及腹瀉等，繼之出現(xiàn)頭痛、頭昏、眩暈、軟弱無(wú)力，中毒的重要特征為視力紊亂：復(fù)視、斜視、瞳孔散大、視力模糊，同時(shí)伴有眼球震顫，這是眼內(nèi)外肌麻痹的結(jié)果。 通過(guò)呼吸道吸入中毒，一般癥狀發(fā)展迅速且嚴(yán)重。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學(xué)者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學(xué)專(zhuān)著“ Traite de toxicologie(普通毒理學(xué) )” ，并提出毒理學(xué)是一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。 ? 1960年，美國(guó)是第一個(gè)成立了毒理學(xué)會(huì)的國(guó)家。 環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象 ? 各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學(xué)物為主要研究對(duì)象。 研究對(duì)象廣泛，包括化學(xué)因素、物理因素、生物因素，而生物體包括人、動(dòng)物、植物，因此毒理學(xué)與藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物學(xué)有聯(lián)系；因而，毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、環(huán)境保護(hù)、動(dòng)物學(xué)、優(yōu)生優(yōu)育、職業(yè)勞動(dòng)保護(hù)和食品衛(wèi)生等領(lǐng)域中均有廣泛用途。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 化學(xué)品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 機(jī)體對(duì)環(huán)境有害因素的反應(yīng) p19 圖 21 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用 和 非損害作用 。 解釋 ?一種化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的 損害能力 越大，其毒性越高。 二、毒性及其分級(jí) 影響毒性的因素： ? 性質(zhì) ：化學(xué)物的自身特征決定。 ? 接觸 速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。 ? 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因： ① 物種 和 細(xì)胞學(xué)差異 （ 動(dòng) 、 植物細(xì)胞 ） ② 不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 （ 磺胺類(lèi)藥物抗菌機(jī)理 ） ③ 不同 組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的 修復(fù)能力的差異 毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)（ toxic endpoint） 如： 急性：死亡 亞慢、慢