【正文】 圖 人體的泌尿排泄系統(tǒng) 圖 腎臟的結(jié)構(gòu) 圖 排泄的機(jī)理 排泄機(jī)理 ? 相互聯(lián)系的三環(huán)節(jié)（ 圖 5 ）： 腎小球 腎小管 被動(dòng)濾過 重吸收 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌、 分泌 ） 腎小球被動(dòng)濾過 腎小球上有 分子大小 的 選擇性濾過膜（ 710nm) 分子大小 ： 以相對(duì)分子量 180D(如葡萄糖） 自由通過 重吸收 為 60kD為界限 60kD 化學(xué)物 通過 60kD 不能通過 排出 腎小管重吸收 對(duì)化學(xué)物的排泄起重要作用。 № 2：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。 由此可見，細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜不但在結(jié)構(gòu)上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質(zhì)再形成分泌小泡，通過細(xì)胞膜排出細(xì)胞外面。 17分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。 高爾基體又以 “ 出芽 ”方式形成小泡，移動(dòng)到細(xì)胞膜與細(xì)胞膜融合，成為細(xì)胞膜的一部分。 細(xì)胞內(nèi)的各種膜在結(jié)構(gòu)上存在著直接或間接的聯(lián)系。 （ 5）不確定系數(shù)（安全系數(shù)） (UF,safety factor,SF) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個(gè)體間差異 10倍 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（ Renwick,1993） ?安全系數(shù) (safety factor， SF) ? 是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量 (NOAEL)提出安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。人群 (包括敏感亞群 )終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌 (或非致突變 )性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。 ? 最小有作用計(jì)量、最低可見有害作用劑量 （ lowest observed adverse effect level， LOAEL）。 ? 急性閾劑量（ acute threshold dose, Limac） 為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 ?對(duì)某些化學(xué)毒物，雌雄動(dòng)物敏感性不同。 LD50的 影響因素 ?對(duì)同一種化學(xué)毒物，不同種屬動(dòng)物敏感性不同。 ? LD50只是引起 50％反應(yīng)率發(fā)生的一個(gè)點(diǎn)劑量，不能全面反映化學(xué)毒物的毒性特征。如再降低劑量，即有存活者。 劑量 反應(yīng)關(guān)系研究所得參數(shù)可比較不同化學(xué)物的 毒性；是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)定的重要內(nèi)容。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來表示。 （ 1）、效應(yīng)和反應(yīng) ? 效應(yīng) (effect)是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。 生物學(xué)標(biāo)志 接觸標(biāo)志 效應(yīng)標(biāo)志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標(biāo)志 圖 22 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應(yīng)關(guān)系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素 。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of susceptibility) ? 是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。 ? 對(duì)個(gè)體危害的原因： ? 暴露于有害因素 ? 暴露的特定時(shí)間（年齡、生理狀況、營(yíng)養(yǎng)） ? 個(gè)體的易感性（遺傳因素、性別、年齡、健康狀況） 哪些人可能是高危人群？ 五、生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker) ? 生物學(xué)標(biāo)志是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為 接觸標(biāo)志 ，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志 。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。 ? 拮抗作用 ：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強(qiáng)度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨(dú)輸入機(jī)體的強(qiáng)度。 關(guān)于乳制品問題 有人喝乳產(chǎn)生腹瀉現(xiàn)象，可判斷為“乳糖不適癥”，其原因是體內(nèi)缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解產(chǎn)生果糖和葡萄糖。由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出。 常見病：蕁麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫。 常見?。哼^敏性鼻炎和過敏性哮喘 。當(dāng)再次與該外源化學(xué)物接觸后，即可引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的變態(tài)反應(yīng)癥狀。 4. 過敏反應(yīng) 定義： 過敏（超敏）反應(yīng) (hypersensitivicy)，也稱變態(tài)反應(yīng) (allergy)，是一種異常的免疫增強(qiáng)。一般情況下，機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時(shí)間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 如： ? 一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。 ? 又如：致癌性外源化學(xué)物，人類一般要在初次接觸后 10～ 20年才能出現(xiàn)腫瘤。 解釋： ? 一般說來，接觸毒物后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；反之則說明吸收緩慢或在作用前需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學(xué)毒物只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用 ，而對(duì)其它種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性 ， 而對(duì)其它組織器官不具有毒性作用 。 ? 接觸期限：接觸時(shí)間的長(zhǎng)短。 ? 毒性較 高 的物質(zhì)，只要相對(duì) 較小 的劑量，即可對(duì)機(jī)體造成一定的損害；而毒性 較低 的物質(zhì)，需要 較大 的劑量，才呈現(xiàn)毒性。 （ toxicity） 定義： 是指外源化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起 損害作用 的相對(duì) 能力 ，或簡(jiǎn)稱為損傷生物體的能力。 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學(xué)物質(zhì) 環(huán)境中現(xiàn)有 新產(chǎn)品 化學(xué)物質(zhì)安全性評(píng)價(jià) 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)健康標(biāo)準(zhǔn) /環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)行政立法認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室 /質(zhì)量保證第二章 化學(xué)物對(duì)機(jī)體的作用 毒效學(xué) 一 、 毒效應(yīng)譜 二 、 劑量 反應(yīng)關(guān)系 三 、 毒性參數(shù)和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時(shí)或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì) 。 按研究對(duì)象分 ?昆蟲毒理學(xué) ?獸醫(yī)毒理學(xué) ?人體毒理學(xué) ?植物毒理學(xué) 六、 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按研究領(lǐng)域分 ?藥物毒理學(xué) ?環(huán)境毒理學(xué) ?食品毒理學(xué) ?工業(yè)毒理學(xué) ?臨床毒理學(xué) ?法醫(yī)毒理學(xué) ?分析毒理學(xué) ?軍事毒理學(xué) ?管理毒理學(xué) 按靶器官分 ?肝臟毒理學(xué) ?腎臟毒理學(xué) ?神經(jīng)毒理學(xué) ?生殖毒理學(xué) ?免疫毒理學(xué) ?血液毒理學(xué) ?皮膚毒理學(xué) ?…… 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué) ? 第一個(gè)“ R”是替代試驗(yàn) (Replacement)， 即利用簡(jiǎn)單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn) ?第二個(gè) “ R” 是減少動(dòng)物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng) 物用量 ?第三個(gè)“ R”是精化和改良技術(shù) (Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害 ?第四個(gè)“ R”責(zé)任 (Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更 要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無傷害 毒理學(xué) 展望 (3R原則 ) ? 應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測(cè)，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 ?毒理基因組學(xué) ?生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) ?轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用 毒理學(xué) 展望 3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序的四個(gè)步驟 ? 危害性認(rèn)識(shí) ?劑量 反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) ?接觸評(píng)定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征 ?危險(xiǎn)度特征分析 毒理學(xué) 展望 4. 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理 ?人類基因組計(jì)劃 (HGP,1990) ?環(huán)境基因組計(jì)劃 (EGP,1998) ?毒理基因組學(xué) (Toxicogenomics,2022) ?系統(tǒng)毒理學(xué) (Systems toxicology,2022) ?表基因組學(xué) ( Epigenomcs,2022) 毒理學(xué) 展望 5. 系統(tǒng)毒理學(xué) 通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) “ 應(yīng)激測(cè)試 ” 以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。 動(dòng)物試驗(yàn) 體內(nèi)試驗(yàn) 體外試驗(yàn) 一般毒性 試驗(yàn) 特殊毒性 試驗(yàn) 微生物 試驗(yàn) 哺乳動(dòng)物 試驗(yàn) 急性毒性 亞急性毒性 亞慢性毒性 慢性毒性 致突變 致癌 致畸 致突變 器官水平 組織水平 細(xì)胞水平 亞細(xì)胞水平 分子水平 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 人體觀察 (Human Toxicology) ?臨床毒理學(xué) ?通過中毒事故的處理和治療 ?人體志愿者試驗(yàn)：低濃度、短時(shí)間、輕度、可逆 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 流行病學(xué)研究 (Epidemiological Study) ?描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假 設(shè)、已知病因了解嚴(yán)重程度 ?分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假設(shè)， 確定因果關(guān)系 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ?磺胺酏劑與腎臟損害 ?? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； ?? 治療：感染性疾病； ?? 美國(guó)，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批 準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； ?? 危害：腎功能衰竭； 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 拜斯停與橫紋肌溶解癥 ?? 藥品名：西立伐他汀鈉片 ?? 治療：高脂 /膽固醇血癥； ?? 德國(guó)拜爾公司， 1997年上市；我國(guó) 2022年4月進(jìn)口； ?? 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； ?? FDA于 2022年 8月 8日，我國(guó)于 2022年 8月9日，禁止使用拜斯停。 其研究目的是為保護(hù)生物體的健康或安全提供科學(xué)依據(jù)，因此從學(xué)科性質(zhì)上毒理學(xué)屬于 預(yù)防醫(yī)學(xué) ，貫穿了預(yù)防為主的思想。 ? 環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?20世紀(jì) 發(fā)展為現(xiàn)代毒理學(xué)， 形成多學(xué)科交叉 ?建立學(xué)術(shù)隊(duì)伍 ? 1958年美國(guó)發(fā)行第一份專業(yè)雜志“ Toxicology and applied pharmacology毒理學(xué)和應(yīng)用藥理學(xué)”。 allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. ?All things are poison and nothing is without poison, only the dose permits something not to be poisonous. ?所有的物質(zhì)都是毒物，沒有一樣沒有毒，只有劑量才能使藥物不成為毒物”。繼則脈搏加快，血壓下降，短時(shí)間抽搐，意識(shí)喪失，最終因呼吸衰竭、心力衰竭或繼發(fā)肺炎等而死亡。 肉毒毒素經(jīng)消化道吸收中毒，一般經(jīng)過 12～ 72h的潛伏期，開始出現(xiàn)全身中毒癥狀。 ?VX釩化合物 神經(jīng)毒素 ?炭疽毒素 ：在 100平方公里的范圍內(nèi)造成大規(guī)模殺傷要用 4噸蓖