【正文】 3. 試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機(jī)制。細(xì)胞外基質(zhì)生成如果沒有終止，就發(fā)展為纖維癥。 （四）、修復(fù)不全導(dǎo)致的毒性 修復(fù)不全的嚴(yán)重結(jié)果有 組織壞死 、 纖維化和化學(xué)致癌 。 蛋白質(zhì)、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖 組織損傷的副作用： 組織損傷的副作用： （ 1）炎癥：微循環(huán)改變和炎癥細(xì)胞聚集是炎癥的標(biāo)志。 四、修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù) ? 分子層面： 蛋白、脂質(zhì)、 DNA ? 細(xì)胞組織層面： 調(diào)亡和增生 毒性發(fā)展的第四步：不適當(dāng)?shù)男迯?fù) （一）、分子修復(fù) ? 蛋白修復(fù)：蛋白二硫鍵化合物可以 被還原逆轉(zhuǎn)； ? 脂質(zhì)修復(fù)：磷脂酶 A2水解過氧化脂 肪酸為脂正常酸肪 ? DNA修復(fù)： （ 1）直接修復(fù)； （ 2）切除修復(fù)； （ 3） 重組修復(fù)。 ? 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。 阿霉素與 DNA： 嵌入 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。 具有不可逆性； 氫的吸引： RSH RSSR 電子轉(zhuǎn)移： 血紅蛋白 Fe2+ 血紅蛋白 Fe3+ 酶反應(yīng)： 蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶 （二）靶分子屬性 終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用； 功能紊亂 去氫反映 反應(yīng)性 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)是漏報(bào)和不報(bào)。 隊(duì)列研究 (cohort studies)； 自發(fā)報(bào)告系統(tǒng) (spontaneous reporting system)； WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報(bào)告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率 據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下： （ 1）住院病人： 10%~20%； （ 2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者： %~%； （ 3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：%~%。 （四）藥物毒理學(xué)研究 在新藥臨床試驗(yàn)階段的任務(wù) 第一期臨床研究 第二期臨床研究 第三期臨床研究 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 探索安全的人用劑量 安全性 { 大范圍的社會(huì)考察 提高療效， 降低不良反應(yīng) 療效（有效性） 不良反應(yīng)（安全性） 第一章 總論 一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。 一、 綜 述 資 料 藥 品名稱； 證 明性文件； 立 題 目的與依據(jù)； 對(duì) 主要研究 結(jié) 果的 總結(jié) 及 評(píng) 價(jià)； 藥 品 說 明 書樣 稿、起草 說 明及最新參考文獻(xiàn)； 包裝、 標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣 稿； 二、 藥 學(xué)研究 資 料 藥 學(xué)研究 資 料 綜 述； 原料 藥 生 產(chǎn) 工 藝 的研究 資 料及文獻(xiàn) 資 料；制 劑處 方及工 藝 的研究 資 料及文獻(xiàn) 資 料； 確 證 化學(xué) 結(jié) 構(gòu)或者 組 份的 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 質(zhì) 量研究工作的 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 1藥 品 標(biāo) 準(zhǔn)草案及起草 說 明，并提供 標(biāo) 準(zhǔn)品或者 對(duì) 照品； 1樣 品的 檢驗(yàn)報(bào) 告 書 ； 1輔 料的來源及 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)； 1藥 物 穩(wěn) 定性研究的 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 1直接接觸 藥 品的包裝材料和容器的 選擇 依據(jù)及 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn)； 三、 藥 理毒理研究 資 料 1藥 理毒理研究 資 料 綜 述； 1主要 藥 效學(xué) 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 1一般 藥 理研究的 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 1急性毒性 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 長(zhǎng) 期毒性 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2過 敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身 給藥 相關(guān)的特殊安全性 試驗(yàn) 研究和文獻(xiàn) 資 料； 2復(fù)方制 劑 中多種成份 藥 效、毒性、 藥 代 動(dòng) 力學(xué)相互影響的 試驗(yàn) 資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2致突 變?cè)囼?yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2生殖毒性 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2致癌 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2依 賴 性 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 2動(dòng) 物 藥 代 動(dòng) 力學(xué) 試驗(yàn)資 料及文獻(xiàn) 資 料； 四、 臨 床研究 資 料 2國內(nèi)外相關(guān)的 臨 床研究 資 料 綜 述； 2臨 床研究 計(jì) 劃及研究方案； 臨 床研究者手冊(cè)； 3知情同意 書樣 稿、 倫 理委 員 會(huì)批準(zhǔn)件； 3臨 床研究 報(bào) 告 ； 藥理毒理研究申報(bào)資料項(xiàng)目 共 12項(xiàng) 藥理毒理研究資料綜述 1項(xiàng) 藥理毒理研究資料 11項(xiàng) 11項(xiàng)：主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。 ? 必須加強(qiáng)新藥審批，加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。 （ 2）通過上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測(cè)人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時(shí)推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。 ? 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前毒理學(xué)研究的重要意義。 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供重要信息。 2. 試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 不可逆性毒性效應(yīng)： 一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。 速發(fā)性毒性作用： 治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。 多代生殖毒性評(píng)價(jià)： 涉及藥物對(duì)子代生殖系統(tǒng)的影響。 ? 抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。 ? 常選 豚鼠 作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。 ? 皮膚過敏試驗(yàn)： 有作用，但有局限。 ? 過敏物質(zhì)： 藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。 ? 治療指數(shù)小的幾類藥物： 洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（ b受體阻斷劑） （二）變態(tài)反應(yīng) (allergic reaction) ? 機(jī)體對(duì)藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應(yīng)。 毒性 作用： 包括 毒性反應(yīng) 和其他幾種反應(yīng)。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。 藥源性疾病 : drug induced disease 少數(shù)較