【正文】 （ 4）人類藥代動力學試驗； （ 5）人類臨床試驗； （ 6）短期和長期用藥的流行病學資料。 （四）藥物毒理學研究 在新藥臨床試驗階段的任務(wù) 第一期臨床研究 第二期臨床研究 第三期臨床研究 不良反應(yīng)監(jiān)測 探索安全的人用劑量 安全性 { 大范圍的社會考察 提高療效， 降低不良反應(yīng) 療效（有效性） 不良反應(yīng)（安全性） 第一章 總論 一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。 2. 試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 3. 試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。 ＧＬＰＳ ? 非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要點有三： 參加研究的人員必須訓(xùn)練有素； 從始至終必須有嚴格的管理和監(jiān)督； 實驗的各環(huán)節(jié)都必須制定出標準操作的歸程。 藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率 據(jù)國外有關(guān)文獻報道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下： （ 1）住院病人： 10%~20%； （ 2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者： %~%； （ 3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：%~%。 藥物毒理學研究意義重大，任務(wù)艱巨 中草藥的藥物不良反應(yīng) 普遍認為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應(yīng)用更加廣泛，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關(guān)注。 中草藥 及其制劑引致不良反應(yīng)的機理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。 WHO要求醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注、記錄和報告草藥的不良反應(yīng)，以利于保障公眾用藥安全。 ADR監(jiān)測的主要方法 鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性， WHO在 60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測合作計劃，針對藥物不良反應(yīng)進行監(jiān)測。目前，國際上已有多種監(jiān)測 ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點，但其目的均在于及時、準確地發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。 ADR監(jiān)測的主要方法有以下幾種： 自發(fā)報告系統(tǒng) (spontaneous reporting system)； 處方事件監(jiān)測 (prescription event monitoring)； 醫(yī)院集中監(jiān)測 (intensive hospital monitoring)； 病例對照研究 (casecontrol studies)； 隊列研究 (cohort studies)； 醫(yī)學記錄鏈 (record linkage)等。 ADR監(jiān)測方法中哪種最常用 ? 在多種 ADR監(jiān)測方法中，以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。 自發(fā)報告系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng) (yellow card scheme)。自發(fā)報告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)后填表報告監(jiān)測機構(gòu)，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。 優(yōu)點： 1．監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察 )； 濟，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的 ADR； 現(xiàn)潛在的 ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。 藥物毒理學 第三講 中國醫(yī)科大學藥學院 藥物毒理學教研室 郝麗英 第二節(jié) 藥 物毒性作用及其機制 中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室 郝麗英 藥 物毒性作用發(fā)展的潛在階段 到達 與靶分子相互作用 細胞功能 紊亂，損傷 修復(fù)紊亂 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步驟 途徑 一、從給藥部位到靶組織 終毒物： ? 與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學物質(zhì)； ? 原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。 二、終毒物與靶分子的反應(yīng) 靶分子 靶分子屬性 反應(yīng)性 易感性 關(guān)鍵功能 反應(yīng)類型 非共價鍵結(jié)合 去氫反映 共價鍵結(jié)合 電子轉(zhuǎn)移 酶反應(yīng) 靶分子 結(jié)果 功能紊亂 結(jié)構(gòu)破壞 新抗原生成 終毒物 終毒物與靶分子的反應(yīng) （一）毒性反應(yīng)類型 非共價鍵結(jié)合： 氫鍵和離子鍵形成； 終毒物和膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用； 士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷） ， 佛波酯與蛋白激酶 C結(jié)合； 因為鍵能相對低，通常是可逆的； 共價鍵結(jié)合： 從根本上改變生物大分子； 具有不可逆性； 氫的吸引： RSH RSSR 電子轉(zhuǎn)移： 血紅蛋白 Fe2+ 血紅蛋白 Fe3+ 酶反應(yīng)： 蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶 （二）靶分子屬性 靶分子通常是 也可以是 一般不是 大分子：核酸和蛋白質(zhì) 小分子：膜脂質(zhì) 高能化合物： ATP和輔酶 A 靶分子是： 酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。 受體：嗎啡與阿片受體。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。 DNA: 黃曲霉素與 DNA。 （三）靶分子的毒物效應(yīng) 靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體 激活； 佛波酯：蛋白激酶 C 激活 。 阿托品：膽堿能 M受體 阻斷； 筒劍毒：膽堿能 N受體 阻斷； 士的寧：甘氨酸受體 阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道 阻斷； 長春堿：微管蛋白 防礙聚合； 松胞菌素：肌動蛋白 解聚； 靶分子結(jié)構(gòu)破壞： ? 與 DNA分子形成加成物 黃曲霉素與 DNA:造成復(fù)制時核苷酸錯配。 阿霉素與 DNA： 嵌入 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 ? 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥 新抗原形成 ? 氟烷：肝炎樣綜合征； ? 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏； 三、細胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性 細胞 調(diào)節(jié) 細胞 維持 基因表達失調(diào) 細胞活動失調(diào) 內(nèi)部維持失調(diào) 外部維持失調(diào) 靶分子 的作用