藥物毒理學(xué)ppt(參考版)
2024-10-11 15:24本頁面
【正文】 。 2. 試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 ? 肝纖維癥 /肝硬變：長期飲酒和肝毒物； ? 肺纖維癥：博萊霉素、胺碘酮； ? 心臟纖維癥：阿霉素； ? 多臟器纖維癥：離子化射線； 藥物致纖維癥的例子 致癌 加成形成 氧化修飾 螺旋斷裂 毒物 DNA 損害 有 無 嚴重 后果 無明顯 后果 （ 1） DNA修復(fù)失敗 DNA修復(fù)失敗 可遺傳的改變，即突變 蛋白表達及功能改變有無 增殖周期 G0期 → G1期 → S期 → G2期 → M期 （ 2）調(diào)亡失敗 癌前細胞或存在突變的細胞比正常細胞具有更高的調(diào)亡活性。 細胞損傷激發(fā)大量 細胞增生 和 細胞外基質(zhì) 生成。 組織壞死 分子修復(fù)機制無效； 分子損傷不可逆 細胞損傷 細胞壞死 細胞凋亡 細胞增殖 細胞外基質(zhì)增殖 損傷終止 纖維化 纖維癥 是一種以異常組分在細胞外過度沉積為特征的病理狀態(tài)。 （ 2）改變蛋白合成：急性期蛋白 （ 3）無顯著特點的反應(yīng)：發(fā)熱、嗜睡、 休克樣狀態(tài)、可的松釋放。炎癥時的活性化學(xué)物質(zhì)和溶酶體酶，都是炎癥細胞的毀壞性產(chǎn)物。 增生：組織的再生 （ 1）有絲分裂補充缺失的細胞； （ 2）細胞外成型片的取代。 （二）、細胞修復(fù) 細胞 不能修復(fù)： 成熟神經(jīng)元和中樞神經(jīng)軸突 能修復(fù)： 外周神經(jīng)軸突和其他細胞 修復(fù)：巨噬細胞清除死亡細胞； 余下的活細胞分裂取代丟失細胞。 例如：肝毒性藥對肝臟本身和機體的損害作用。 內(nèi)分泌細胞： b胰島細胞 磺酰脲類 b胰島細胞膜鉀離子通道 二氮嗪 抑制 激活 細胞膜去極化 /超極化 鈣離子通道激活 /激活受阻 胰島素分泌 /低血糖 胰島素分泌減少 + — 由磺胺類藥物的低血糖副作用研發(fā) ? 藥物的副作用；? 胰島素瘤的治療 （二）細胞維持的毒性表現(xiàn) 細胞內(nèi)維持改變 毒性細胞死亡機制 （ 1） ATP合成改變 （ 2）細胞內(nèi)鈣持續(xù)上升 鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ)，如心肌細胞鈣超載是調(diào)亡的前提。 （ 1）電興奮細胞活動失調(diào)： 神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼： 降低 GABA合成 → 引起驚厥； ? 利血平： 去甲腎上腺素、 5羥色胺和 多巴胺遞質(zhì)耗竭 ； ? 有機磷： 乙酰膽堿酶抑制 → 乙酰膽堿堆積 → 激活膽堿受體； ①神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 ? 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性 嚴重的粘膜潰瘍和心肌梗死 抑制去甲腎上腺素攝取 血管 a受體過度興奮 ? 苯丙胺的毒性反應(yīng)： 心肌梗死 抑制去甲腎上腺素攝取、 增強去甲腎上腺素釋放 血管 a受體過度興奮 ?三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用 高壓危象 合用：單胺氧化酶抑制劑、 增強去甲腎上腺素釋放藥物 血管 a受體過度興奮 ②藥物 神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用 GABA受體 激動 巴比妥類 鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制 ③藥物 信號傳導(dǎo)相互作用 電壓門控 Na通道 利多卡因 /普魯卡因 局部麻醉 抑制 心動過緩 ④藥物 信號終端相互作用 鈉 鉀 ATP酶 洋地黃 細胞內(nèi)鈉離子 鈉 鈣共轉(zhuǎn)運體介導(dǎo) 細胞內(nèi)鈣離子 （ 2）非電興奮細胞活動失調(diào)： 腺體細胞 外分泌細胞： ? 有機磷農(nóng)藥中毒 → M受體 → 流淚、 多汗、支氣管分泌增加。 ? 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥 新抗原形成 ? 氟烷：肝炎樣綜合征； ? 藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏； 三、細胞功能失調(diào)導(dǎo)致的毒性 細胞 調(diào)節(jié) 細胞 維持 基因表達失調(diào) 細胞活動失調(diào) 內(nèi)部維持失調(diào) 外部維持失調(diào) 靶分子 的作用 不適當(dāng)?shù)模? ? 細胞分裂 → 腫瘤形成，致癌 ? 凋亡 → 組織退化，致畸 如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動： ? 震顫、驚厥、痙攣、心律失常 損傷： ? ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、 蛋白合成、微觀功能、膜功能 集成系統(tǒng)功能損傷 如：止血 → 出血 毒性發(fā)展第三步：細胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變 （一）毒物源性細胞調(diào)節(jié)紊亂 基因表達失調(diào)： （ 1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)： 轉(zhuǎn)錄 : DNA→mRNA 轉(zhuǎn)錄因子 外源藥物 /毒物 配基活化 在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。 阿托品：膽堿能 M受體 阻斷； 筒劍毒：膽堿能 N受體 阻斷； 士的寧：甘氨酸受體 阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道 阻斷； 長春堿：微管蛋白 防礙聚合； 松胞菌素：肌動蛋白 解聚； 靶分子結(jié)構(gòu)破壞： ? 與 DNA分子形成加成物 黃曲霉素與 DNA:造成復(fù)制時核苷酸錯配。 DNA: 黃曲霉素與 DNA。 受體：嗎啡與阿片受體。 靶分子通常是 也可以是 一般不是 大分子：核酸和蛋白質(zhì) 小分子：膜脂質(zhì) 高能化合物： ATP和輔酶 A 從根本上改變生物大分子； 士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷） ， 佛波酯與蛋白激酶 C結(jié)合； 氫鍵和離子鍵形成； 結(jié)構(gòu)破壞 酶反應(yīng) 靶分子 結(jié)果 共價鍵結(jié)合 非共價鍵結(jié)合 易感性 二、終毒物與靶分子的反應(yīng) 靶分子 靶分子屬性 迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。 優(yōu)點： 1．監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察 )； 濟，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣；、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的 ADR； 現(xiàn)潛在的 ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。 自發(fā)報告系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(voluntary reporting system)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng) (yellow card scheme)。 在多種 ADR監(jiān)測方法中，以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。 醫(yī)學(xué)記錄鏈 (record linkage)等。 病例對照研究 (casecontrol studies)； 處方事件監(jiān)測 (prescripti
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