【正文】 on event monitoring)； ADR監(jiān)測的主要方法有以下幾種： ADR監(jiān)測的主要方法 鑒于藥物不良反應(yīng)的危害性， WHO在 60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測合作計劃，針對藥物不良反應(yīng)進行監(jiān)測。 中草藥 及其制劑引致不良反應(yīng)的機理比較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個系統(tǒng)，反應(yīng)程度輕重不一，其中以過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)為多見。 藥物毒理學(xué)研究意義重大，任務(wù)艱巨 中草藥的藥物不良反應(yīng) 普遍認為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應(yīng)。 ＧＬＰＳ ? 非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要點有三： 參加研究的人員必須訓(xùn)練有素； 從始至終必須有嚴格的管理和監(jiān)督； 實驗的各環(huán)節(jié)都必須制定出標準操作的歸程。 2. 試述新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應(yīng)注意的問題。 第三水平，長期毒性試驗 （第二階段） （ 1）動物長期毒性試驗（半年以上）； （ 2）哺乳類動物致突變試驗； （ 3）嚙齒類動物 2年至癌試驗； （ 4）人類藥代動力學(xué)試驗； （ 5）人類臨床試驗； （ 6）短期和長期用藥的流行病學(xué)資料。 （三 )藥物毒性臨床前評價程序 第一水平，急性毒性試驗： （ 1）致死的量效曲線和可能的器官損傷； （ 2）眼睛和皮膚刺激性試驗； （ 3）致突變活性初篩。 （ 5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 6）已有國家藥品標準的原料藥或制劑。 （二）新藥臨床前藥理毒理研究 的主要內(nèi)容 11項：主要藥效學(xué)試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學(xué)試驗。 藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢 : ? 藥源性疾?。? ? 藥物流行病學(xué)： ? 發(fā)病率前四位的疾?。? 心血管疾病、 癌癥、 感染性疾病、 藥源性疾病。 新藥臨床前評價的局限性 種 屬差異：假陽性或假陰性 實驗動物數(shù)量有限 ： 健康狀態(tài)不同 ： 研究方法的局限： 新藥上市后仍應(yīng)注意的問題 了解藥物毒理學(xué)研究的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。 新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的： （ 1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量； （ 2）發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)； （ 3）確定安全范圍； （ 4）尋找毒性靶器官； （ 5）判斷毒性的可逆性； 新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的和意義 （ 1）通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。 ? 新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。 嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。 ? 鼻塞； ? 含于多種感冒藥中（當時的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； ? 危害：出血性腦卒中； ? FDA于 2022年 11月 6日，我國于 2022年11月 14日撤銷一切含 PPA的制劑。 磺胺酏劑與腎臟損害 ? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； ? 治療：感染性疾??； ? 美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準，采用二甘醇代替酒精； ? 危害；腎功能衰竭； 拜斯停與橫紋肌溶解癥 ? 藥品名：西立伐他汀鈉片 ? 治療：高脂 /膽固醇血癥； ? 德國拜爾公司， 1997年上市；我國2022年 4月進口； ? 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； ? FDA于 2022年 8月 8日，我國于 2022年 8月 9日，禁止使用拜斯停。 藥害事件 沙立度胺與海豹畸形 藥物：沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐； 時間 : 1957年上市； 國家 : 德國及其他國家； 危害：海豹畸形； 意義：加強新藥臨床前藥物毒理學(xué)評價。 ? 新藥臨床前毒理學(xué)（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。 3. 試述修復(fù)不全導(dǎo)致藥物毒性的機制。 新藥 物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容 : 一般藥理研究 急性毒性作用 長期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反應(yīng) 毒理學(xué)研究 毒性作用 安全性藥理研究 副作用 藥物是一把雙刃劍 致病 藥理學(xué) 藥物毒理學(xué) 安全合理用藥 Pharmacology 治病 Pharmaceutical Toxicology 藥物毒性作用類別 藥物不良反應(yīng) 副反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 毒性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng) 毒性作用 致癌性 致畸性 致突變性 藥源性疾病 第一章 總論 一、論述題 1．舉例說明藥物毒性作用的類別。 局部毒性作用： 全身毒性作用： 可逆性毒性效應(yīng)： 停藥或減量后可以逐漸減輕消失。 遲發(fā)性毒性作用： 給藥后很久才出現(xiàn)的。 DNA 損害 血液系統(tǒng)疾病、 癌變（致癌毒性） 畸變 （致畸毒性） 損害細胞成活。 （六）致突變與遺傳毒性 (mutagenesis and geic toxicity ) ? 藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性） 。 發(fā)育毒性： 關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。 （四）致癌性（ carcinogenesis） ? 屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性： 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 致癌 ? 可以是遲發(fā)效應(yīng)： 己烯雌酚 胚胎 2030年 陰道癌 參見第 21頁 圖 14 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、 右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 ? 已有致癌報道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。 ? 特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例。 （三） 特異質(zhì)反應(yīng) （ idiosyncrasy） ? 用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。 ? 新藥臨床研究 可以發(fā)現(xiàn)一些有 變態(tài)反應(yīng) 的藥物，但由于種屬差別