【正文】 原因 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密； 毛細(xì)血管內(nèi)僅有一種轉(zhuǎn)運(yùn)體； （ 1）血腦屏障 組成 ： 毛細(xì)血管被星狀膠質(zhì)細(xì)胞包圍； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中 protein很低； （ 2）胎盤屏障 （二）化學(xué)物的貯存 靶組織或靶器官 形式：非共價(jià)結(jié)合 血紅蛋白 結(jié)合力不同，競爭 化學(xué)物貯存庫 肝：配體蛋白 腎 金屬硫蛋白 +鋅、鎘 脂肪組織； +脂溶性環(huán)境有機(jī)化合物 骨骼組織；氟 OH,氟骨癥 鉛（ 90%）、 鍶 鈣 ， 骨肉瘤等 ? 毒物體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 對(duì)急性中毒有保護(hù)作用 具有慢性致毒的潛在危害 五、排泄 ? 經(jīng)腎隨尿液排出 (腎 ) ? 經(jīng)膽汁通過腸道隨糞排出 (肝：膽汁 腸道 ) ? 隨各種分泌液排出 ? 其它排泄途徑 （一）經(jīng)腎隨尿排泄 （ 圖 圖 4） 腎臟的排泄功能 有： （ 1）排除機(jī)體的大部分代謝尾產(chǎn)物以及進(jìn)入體內(nèi)的異物； （ 2）排出過剩的電解質(zhì)。線粒體的內(nèi)膜上有進(jìn)行有氧呼吸所需的各種酶。 科學(xué)家用 ３ Ｈ標(biāo)記亮氨酸供給豚鼠的胰腺細(xì)胞以合成蛋白質(zhì)。見 圖 1 一、生物膜結(jié)構(gòu)與功能 生物膜結(jié)構(gòu) 見圖 2 生物膜作用 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 能量轉(zhuǎn)換 物質(zhì)代謝 細(xì)胞識(shí)別 信息傳遞 氰化鉀 +線粒體內(nèi)膜細(xì)胞色素 C氧化酶 化學(xué)物質(zhì)的毒性作用與生物膜有關(guān) 有機(jī)磷 +半嵌入在質(zhì)膜的 Ach酯酶 某些環(huán)境化學(xué)物 +受體 外源化學(xué)物的吸收、 分布和排泄是 膜限制的過程 圖 1 細(xì)胞顯微結(jié)構(gòu) :細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基體膜、線粒體膜、質(zhì)體膜等膜結(jié)構(gòu)組成的統(tǒng)一整體。參考劑量 (reference dose， RfD)和參考濃度(reference concentration， RfC)，是指一種日平均劑量和估計(jì)值。 （ 2） 閾劑量（ threshold dose） ? 閾劑量（ threshold dose） 指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為 最小有作用劑量（ minimal effect level,MEL）。 ? 與 LD50概念相似的毒性參數(shù)，還有半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在 經(jīng)呼吸道接觸 外源化學(xué)物一定時(shí)間 (一般固定為 2或 4小時(shí) )后，死亡 50％所需的濃度 (mg/m3)。 分類 ? 絕對(duì)致死量或濃度 (LD100或 LC100) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 最小致死劑量或濃度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) ? 最大耐受劑量或濃度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) ① 絕對(duì)致死劑量 (absolute lethal dose， LD100) 化學(xué)毒物引起受試對(duì)象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 ? 反應(yīng) (response)是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。 ? 量反應(yīng) ：通常與表示化學(xué)物質(zhì) 在個(gè)體中引起 的毒效應(yīng) 強(qiáng)度 的變化。 ? 包括反映 早期生物效應(yīng) (early biological effect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變 (altered structure／ function)、及疾病 (disease)三類標(biāo)志物 。這些易受環(huán)境因素?fù)p害的易感人群稱為 高危人群 。 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 ? 獨(dú)立作用 ：指多種化學(xué)污染物各自對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的機(jī)理不同，互不影響。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。 4. 過敏反應(yīng) 常見的過敏原 ?呼吸道 花粉 、塵螨、霉菌等； ?消化道 魚、蝦、肉、蛋、牛奶等； ?皮膚 昆蟲的毒素、化學(xué)物質(zhì)香精酒精等； ?肌肉、靜脈 化學(xué)藥物（青霉素）及異種動(dòng)物血清等 4. 過敏反應(yīng) ? 過敏反應(yīng)的常見疾病 （一）過敏性休克 （二）呼吸道過敏反應(yīng) 過敏原：塵土 、 花粉 、 霉菌 、 動(dòng)物皮屑或呼吸道感染等 。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。 2. 局部或全身作用 ?全身毒性作用是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 ? 暴露特征 ： ? 接觸途徑：經(jīng)注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。有害作用也稱為健康效應(yīng)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 氨基糖苷類抗生素與耳聾 ? 藥物：慶大霉素，卡那霉素； ?? 治療：感染性疾??； ?? 危害：我國聾啞兒童 180萬，藥物致聾啞占 60%，約 100萬。 五、毒理學(xué)的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物對(duì)生物機(jī)體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機(jī)率的科學(xué)。 ?19世紀(jì)末德國科學(xué)家出版了許多有關(guān)實(shí)驗(yàn)方法及描述多種毒物的專著，促進(jìn)了近代毒理學(xué)的成熟。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 ?來源：相思子毒素是從豆科藤本植物相思子的種子中提取的一種劇毒性高分子蛋白毒素，其含量約占種子 %～% 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 ?沙林毒氣 毒性：一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導(dǎo)致一名成人很快死亡 癥狀：受害者會(huì)因?yàn)榉尾考∪馕s窒息而死，死前會(huì)出現(xiàn)抽搐、口吐白沫和視力模糊等癥狀。 ?五毒散 ：用金葉菊、黑心蓮、沾了瘴毒的桃花、苗疆寒碧潭中的紫藤、再加上碧蠶蠱五種毒物燒灰煉成的劇毒毒藥。 ?發(fā)作時(shí)間： 1020分鐘 ?解毒：服用活性碳，洗胃，絕對(duì)的靜置，不可有任何聲音或強(qiáng)光。 解毒 ：強(qiáng)調(diào)迅速（半小時(shí)之內(nèi)），服用戊基亞硝酸鹽，洗胃，吸純氧或注射硫代硫酸鹽（吸入氰化物）。慢性中毒者手腳會(huì)極度疼痛，局部腫脹，脫發(fā)，心力衰竭等。 ?毒性 ： 5級(jí) ?性質(zhì)：純凈的砷是灰色的晶體，具有金屬性；自然狀況下是白色的粉末狀。 ?上品 120種為君無毒，主養(yǎng)命，多服久服不傷人，如人參、阿膠； ?中品 120種為臣，無毒或有毒，主養(yǎng)性，具補(bǔ)養(yǎng)及治療疾病之功效，如鹿茸、紅花； ?下品 125種為佐使，多有毒，不可久服，多為除寒熱、破積聚的藥物，主治病，如附子、大黃。 研究內(nèi)容 上可分為：描述性毒理學(xué)、機(jī)制性毒理學(xué)和管理毒理學(xué) (也有稱為法規(guī)毒理學(xué) )三部分。 ：研究外源化合物進(jìn)入組織、器官后與機(jī)體之間的相互作用及其在靶器官引起有害作用的過程和特點(diǎn)。 毒性 毒效應(yīng) ? 指化學(xué)物引發(fā)機(jī)體有害作用的固有能力。此外，還有天然有毒氣體，礦物毒物等。 毒理學(xué)是研究 外來化學(xué)物、物理和生物因素 對(duì)機(jī)體 產(chǎn)生有害作用的條件、毒作用的表現(xiàn)特征和作用機(jī)制、毒作用的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和安全范圍判定，并為制訂預(yù)防發(fā)生中毒的有關(guān)辦法和法規(guī)提供科學(xué)依據(jù)。 ?環(huán)境污染物 ：如廢水、廢氣和廢渣中的各種化學(xué)物質(zhì)。 任何一種化學(xué)物在一定條件下都可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害作用。 ：通過全面分析動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料，綜合評(píng)價(jià)在實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境中，外源化合物對(duì)人群可能造成的危害，為制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的各項(xiàng)預(yù)防措施提供依據(jù)。 研究的靶器官或系統(tǒng) 可分為：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)。 中國 ?公元 610年，隋代巢元方著的 《 諸病源候論 》 ?公元 752年，唐代王燾的 《 外臺(tái)秘要 》 等古代醫(yī)書中均注意了有毒物質(zhì)的毒性。 發(fā)作時(shí)間 ：癥狀最快會(huì)在 ，急性中毒者會(huì)在 24h內(nèi)死亡。另外比較特殊的是某些基質(zhì)化合物遇到胃里的鹽酸會(huì)合成氰化物。中毒者會(huì)窒息，無力及身體抽搐。其主要的毒性物質(zhì)是葫蔓藤堿。人一旦中之，在半個(gè)時(shí)辰內(nèi)就會(huì)皮肉潰蘭，銷骨為水。 ?A型結(jié)晶毒素是由 19種氨基酸組成的單一蛋白質(zhì)，分子量為 90～ 120萬，化學(xué)結(jié)構(gòu)目前尚不清楚。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 近代毒理學(xué)的研究始于 16世紀(jì)，瑞士 醫(yī)生 帕拉塞爾斯 (Paracelsus, 1493～ 1541)，最先奠定毒理學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，萌發(fā)了近代毒理學(xué)，擺脫了直觀和經(jīng)驗(yàn)研究的模式，嘗試用實(shí)驗(yàn)研究、分析對(duì)比和邏輯推理的方法來觀察事物的本質(zhì)和規(guī)律，取得前所未有的成就。 ? 我國自 20世紀(jì) 80年代開始形成，于 1993年 12月9日正式成立中國毒理學(xué)會(huì)。 毒理學(xué)的研究方法 ? 對(duì)已知化學(xué)物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性分析 ? 已知疾病的環(huán)境病因探索 游離的動(dòng)物臟器、組織、細(xì)胞（體外實(shí)驗(yàn) in vitro test） 整體動(dòng)物（體內(nèi)實(shí)驗(yàn) in vivo test） 流行病學(xué)研究 受控的臨床研究 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法 (in vivo test):多用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性。 ?劑量 是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。 ? 接觸 頻率 ：單位時(shí)間內(nèi)接觸的次數(shù)，高者毒性大。 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 遲發(fā)作用 指機(jī)體接觸化學(xué)毒物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。例如四乙基鉛可作用于皮膚的吸收部位，然后分布至全身對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。 4. 過敏反應(yīng) ? 引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為 過敏原 ，過敏原可以是 完全抗原 ，也可以是 半抗原 。 常見病：過敏性胃腸炎 。 本病屬 常染色體隱性遺傳 。 聯(lián)合作用類型的評(píng)定 聯(lián)合作用系數(shù)法 2 、等效應(yīng)線圖法 參見 p 111 四、靶器官 (target an) ? 化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的 靶器官 。 包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：用于表示化學(xué)物質(zhì) 在群體中引起 的某種毒效應(yīng)的 發(fā)生比例 。 （ 2）、劑量 效應(yīng)關(guān)系和劑量 反應(yīng)關(guān)系 隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。 ? 常不作為 評(píng)價(jià)化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進(jìn)行比較的指標(biāo)。 ?接觸途徑不同也影響 LD50的值 。 （ 3） 最大無作用劑量（ MNEL) ? 最大無作用劑量（ maximal noeffect level,MNEL） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn) 任何損害作用 的最高劑量。我國在制訂 MAC時(shí)遵循 “ 在保證健康的前提下，做到經(jīng)濟(jì)合理，技術(shù)可行 ” 的原則，因此與上述幾種以保護(hù)健康為基礎(chǔ)的安全限值有區(qū)別。在活細(xì)胞中，這三種膜可以互相轉(zhuǎn)變。 科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)表明，腺體細(xì)胞在核糖體上合成的分泌蛋白，首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，加工形成比較成熟的蛋白質(zhì)。 細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能： № 1：使細(xì)胞具有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)部