【正文】 ctive toxicity) 在一定的條件下，一種外源性化學(xué)物質(zhì)只對某種生物有損害作用，而對其他種類的生物則沒有損害作用，或者只對生物體內(nèi)某些組織器官產(chǎn)生毒性，而對其他組織器官無毒性作用。 ：研究外源化合物吸收入血后，在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、貯存、代謝轉(zhuǎn)化以及自體內(nèi)排出的過程和規(guī)律。 的探討：從不同水平 (整體、器官、細(xì)胞及分子 )研究毒性損傷的機(jī)理。 ：通過全面分析動物實(shí)驗(yàn)資料，綜合評價(jià)在實(shí)際生產(chǎn)環(huán)境中，外源化合物對人群可能造成的危害，為制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的各項(xiàng)預(yù)防措施提供依據(jù)。 ? 用途：預(yù)防、治療、管理。（如衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制定） 三、毒理學(xué)的分類 機(jī)制研究 可分為：細(xì)胞毒理學(xué)、遺傳毒理學(xué)、膜毒理學(xué)、生化毒理學(xué)、分子毒理學(xué)。 研究對象 可分為：昆蟲毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)和植物毒理學(xué)。 研究的靶器官或系統(tǒng) 可分為：肝臟毒理學(xué)、腎臟毒理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、皮膚毒理學(xué)、血液毒理學(xué)。 南美箭毒樹（馬錢子屬馬錢科），見血封喉，用于毒鏢和毒箭 。 埃及艷后就用奴隸來實(shí)驗(yàn)天仙子、顛茄和亞薩普蛇毒（最后其自殺所選用的蛇）。 中國 我國最早的一部藥物學(xué)專著 《 神農(nóng)本草經(jīng) 》 ，是秦漢時(shí)期眾多醫(yī)學(xué)家總結(jié)、搜集、整理當(dāng)時(shí)藥物學(xué)經(jīng)驗(yàn)成果的專著。 中國 ?公元 610年，隋代巢元方著的 《 諸病源候論 》 ?公元 752年，唐代王燾的 《 外臺秘要 》 等古代醫(yī)書中均注意了有毒物質(zhì)的毒性。 ?公元 1590年，明代李時(shí)珍 《 本草綱目 》 對許多毒物均有記載。 毒物毒性等級劃分 （針對正常人） ?6級 劇毒 少于 5mg/kg 少于 7滴 ?5級 極毒 550mg/kg 7滴至 1勺 ?4級 很毒 50500mg/kg 1勺至 1盎司 ?3級 有毒 ?2級 輕毒 515g/kg 1品脫至 1夸脫 ?1級 微毒 15g/kg以上 1夸脫或 名稱：砷、三氧化二砷、氧化亞砷、白砷、灰砷、金屬砷，砒霜。謀殺中，多以固體吞食物出現(xiàn)，其實(shí)作為汽狀一樣可以用作毒藥使用。 發(fā)作時(shí)間 ：癥狀最快會在 ，急性中毒者會在 24h內(nèi)死亡。最常見的則是胃劇痛，還有腹瀉并帶血，嘔吐，體溫下降，血壓下降，頭暈，痙攣，嚴(yán)重的是昏迷，血液循環(huán)停止導(dǎo)致死亡。 砷一般可以在患者的頭發(fā)、指甲和尿液中找到，但如果是猝死者，則砷會在消化系統(tǒng)中被找到。 ?名稱：氰化物，鉀氰化物，鈉氰化物、氫氰化物 ?毒性： 6級 ?性質(zhì)：除氫氰化物為液體，氰氣和氰化氫為氣體外，其它為白色固體，帶有刺鼻的杏仁味道。另外比較特殊的是某些基質(zhì)化合物遇到胃里的鹽酸會合成氰化物。攝入量可致死的話，中毒者呼吸急促，頭暈，面色發(fā)紅，惡心，嘔吐，心動過速，血壓下降，抽搐， 4h內(nèi)死亡，就算注射鈉硝酸鹽， 10h后仍會死亡。 發(fā)作時(shí)間 ： 115分鐘，若是吸入氰化物，則瞬間死亡。 毒性： 6級 ?性質(zhì)：無色水晶粉末，刺鼻氣味，可通過皮膚和眼睛中毒。中毒者會窒息，無力及身體抽搐。并且只要中毒者說話或做動作就會再次痙攣。馬錢子堿中毒是十分痛苦的，其表現(xiàn)與破傷風(fēng)有類似。 ?注意：少于常量的攝入不會引起任何癥狀，甚至可以殺死腸道中的寄生蟲 傳統(tǒng)毒藥 馬錢子堿 中國傳統(tǒng)的毒藥 斷腸草： 是野生藤本植物，學(xué)名 雷公藤 ，莖高三四米，葉互生，花小色白，根、莖、葉劇毒。其主要的毒性物質(zhì)是葫蔓藤堿。 一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用堿水和催吐劑，洗胃后用綠豆、金銀花和甘草急煎后服用可解毒。其羽毛有劇毒，用它的羽毛在酒中浸一下，酒就成了鴆酒，毒性很大，幾乎不可解救。 ?金蠶蠱毒 ：天下毒物之最。人一旦中之，在半個(gè)時(shí)辰內(nèi)就會皮肉潰蘭，銷骨為水。將此嚼碎服下能制百毒。 世界著名的毒藥 普通毒藥 ?尼古?。郝詮?qiáng)過毒鼠強(qiáng) ?蛇毒：氰化物的 30倍 ?蓖麻毒素：其毒性是氰化物的 70倍，也就是說一克可殺 35000人 世界著名的毒藥 普通毒藥 ?相思子毒素 ：成年人攝入的致死劑量小于 ，其毒性強(qiáng)度是蓖麻毒素的 70 多倍，中毒的人會全身內(nèi)臟潰爛而死 。 ?VX釩化合物 神經(jīng)毒素 ?炭疽毒素 ：在 100平方公里的范圍內(nèi)造成大規(guī)模殺傷要用 4噸蓖麻毒素，只需用一千克炭疽毒素孢子 ?肉桿菌毒素 ：一克可以殺 1200萬人，是目前已知在天然毒素和合成毒劑中毒性最強(qiáng)烈的生物毒素 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 肉桿菌毒素 ： 豬肉中的肉桿菌分泌出的毒素， 是一種含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素，它主要抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛麻痹，特別是呼吸肌麻痹是致死的主要原因 。 ?A型結(jié)晶毒素是由 19種氨基酸組成的單一蛋白質(zhì)，分子量為 90～ 120萬，化學(xué)結(jié)構(gòu)目前尚不清楚。 肉毒毒素經(jīng)消化道吸收中毒，一般經(jīng)過 12～ 72h的潛伏期，開始出現(xiàn)全身中毒癥狀。嚴(yán)重病人有吞食、咀嚼、語言、呼吸等困難，排痰及抬頭困難，共濟(jì)失調(diào)等，神志清楚。繼則脈搏加快，血壓下降，短時(shí)間抽搐，意識喪失，最終因呼吸衰竭、心力衰竭或繼發(fā)肺炎等而死亡。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 近代毒理學(xué)的研究始于 16世紀(jì)，瑞士 醫(yī)生 帕拉塞爾斯 (Paracelsus, 1493～ 1541)，最先奠定毒理學(xué)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，萌發(fā)了近代毒理學(xué)，擺脫了直觀和經(jīng)驗(yàn)研究的模式，嘗試用實(shí)驗(yàn)研究、分析對比和邏輯推理的方法來觀察事物的本質(zhì)和規(guī)律，取得前所未有的成就。 allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. ?All things are poison and nothing is without poison, only the dose permits something not to be poisonous. ?所有的物質(zhì)都是毒物，沒有一樣沒有毒，只有劑量才能使藥物不成為毒物”。 ?法國生理學(xué)家 Claude Bernard(1813—1878)研究一氧化碳和箭毒的毒性作用及性質(zhì)。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?20世紀(jì) 發(fā)展為現(xiàn)代毒理學(xué)， 形成多學(xué)科交叉 ?建立學(xué)術(shù)隊(duì)伍 ? 1958年美國發(fā)行第一份專業(yè)雜志“ Toxicology and applied pharmacology毒理學(xué)和應(yīng)用藥理學(xué)”。 ? 我國自 20世紀(jì) 80年代開始形成，于 1993年 12月9日正式成立中國毒理學(xué)會。 ? 環(huán)境毒理學(xué)屬于環(huán)境科學(xué)的范疇，也是生命科學(xué)和毒理學(xué)的分支學(xué)科。 環(huán)境毒理學(xué)的研究任務(wù) ? 機(jī)理研究，探索早期檢測指標(biāo)與生物標(biāo)志物，為制定環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和有效防治環(huán)境污染對人體健康的危害提供理論依據(jù)； ? 研究損害作用及其機(jī)理、早期損害指標(biāo)及防治理論和措施； ? 保護(hù)包括人類在內(nèi)的各種生物的生存和持續(xù)健康的發(fā)展 。 其研究目的是為保護(hù)生物體的健康或安全提供科學(xué)依據(jù)，因此從學(xué)科性質(zhì)上毒理學(xué)屬于 預(yù)防醫(yī)學(xué) ，貫穿了預(yù)防為主的思想。 毒理學(xué)的研究方法 ? 對已知化學(xué)物的毒理學(xué)評價(jià)和危險(xiǎn)性分析 ? 已知疾病的環(huán)境病因探索 游離的動物臟器、組織、細(xì)胞（體外實(shí)驗(yàn) in vitro test） 整體動物（體內(nèi)實(shí)驗(yàn) in vivo test） 流行病學(xué)研究 受控的臨床研究 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)法 (in vivo test):多用于檢測外源化學(xué)物的一般毒性。 動物試驗(yàn) 體內(nèi)試驗(yàn) 體外試驗(yàn) 一般毒性 試驗(yàn) 特殊毒性 試驗(yàn) 微生物 試驗(yàn) 哺乳動物 試驗(yàn) 急性毒性 亞急性毒性 亞慢性毒性 慢性毒性 致突變 致癌 致畸 致突變 器官水平 組織水平 細(xì)胞水平 亞細(xì)胞水平 分子水平 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 人體觀察 (Human Toxicology) ?臨床毒理學(xué) ?通過中毒事故的處理和治療 ?人體志愿者試驗(yàn)：低濃度、短時(shí)間、輕度、可逆 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 流行病學(xué)研究 (Epidemiological Study) ?描述性流行病學(xué)調(diào)查：提出病因假 設(shè)、已知病因了解嚴(yán)重程度 ?分析性流行病學(xué)調(diào)查：驗(yàn)證假設(shè)， 確定因果關(guān)系 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ?磺胺酏劑與腎臟損害 ?? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； ?? 治療：感染性疾?。? ?? 美國，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批 準(zhǔn)，采用二甘醇代替酒精； ?? 危害：腎功能衰竭； 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 拜斯停與橫紋肌溶解癥 ?? 藥品名：西立伐他汀鈉片 ?? 治療：高脂 /膽固醇血癥； ?? 德國拜爾公司， 1997年上市；我國 2022年4月進(jìn)口； ?? 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； ?? FDA于 2022年 8月 8日，我國于 2022年 8月9日，禁止使用拜斯停。 ?? 鼻塞； ?? 含于多種感冒藥中（當(dāng)時(shí)的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； ?? 危害：出血性腦卒中； ?? FDA于 2022年 11月 6日，我國于 2022年11月 14日撤銷一切含 PPA的制劑。 按研究對象分 ?昆蟲毒理學(xué) ?獸醫(yī)毒理學(xué) ?人體毒理學(xué) ?植物毒理學(xué) 六、 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按研究領(lǐng)域分 ?藥物毒理學(xué) ?環(huán)境毒理學(xué) ?食品毒理學(xué) ?工業(yè)毒理學(xué) ?臨床毒理學(xué) ?法醫(yī)毒理學(xué) ?分析毒理學(xué) ?軍事毒理學(xué) ?管理毒理學(xué) 按靶器官分 ?肝臟毒理學(xué) ?腎臟毒理學(xué) ?神經(jīng)毒理學(xué) ?生殖毒理學(xué) ?免疫毒理學(xué) ?血液毒理學(xué) ?皮膚毒理學(xué) ?…… 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué) ? 第一個(gè)“ R”是替代試驗(yàn) (Replacement)， 即利用簡單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動物試驗(yàn) ?第二個(gè) “ R” 是減少動物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動 物用量 ?第三個(gè)“ R”是精化和改良技術(shù) (Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對動物造成不必要的痛苦和傷害 ?第四個(gè)“ R”責(zé)任 (Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對動物負(fù)責(zé)，更 要對人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對消費(fèi)者無傷害 毒理學(xué) 展望 (3R原則 ) ? 應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 ?毒理基因組學(xué) ?生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評價(jià) ?轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用 毒理學(xué) 展望 3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用 危險(xiǎn)度評價(jià)程序的四個(gè)步驟 ? 危害性認(rèn)識 ?劑量 反應(yīng)關(guān)系評價(jià) ?接觸評定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征 ?危險(xiǎn)度特征分析 毒理學(xué) 展望 4. 危險(xiǎn)度評價(jià)和危險(xiǎn)度管理 ?人類基因組計(jì)劃 (HGP,1990) ?環(huán)境基因組計(jì)劃 (EGP,1998) ?毒理基因組學(xué) (Toxicogenomics,2022) ?系統(tǒng)毒理學(xué) (Systems toxicology,2022) ?表基因組學(xué) ( Epigenomcs,2022) 毒理學(xué) 展望 5. 系統(tǒng)毒理學(xué) 通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對毒物應(yīng)答的對應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) “ 應(yīng)激測試 ” 以獲取生物體對該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學(xué)物質(zhì) 環(huán)境中現(xiàn)有 新產(chǎn)品 化學(xué)物質(zhì)安全性評價(jià) 危險(xiǎn)度評價(jià)健康標(biāo)準(zhǔn) /環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)行政立法認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室 /質(zhì)量保證第二章 化學(xué)物對機(jī)體的作用 毒效學(xué) 一 、 毒效應(yīng)譜 二 、 劑量 反應(yīng)關(guān)系 三 、 毒性參數(shù)和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑