【正文】 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（ Renwick,1993） ?安全系數(shù) (safety factor， SF) ? 是根據(jù)所得的最大無(wú)有害作用劑量 (NOAEL)提出安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質(zhì)再形成分泌小泡，通過細(xì)胞膜排出細(xì)胞外面。 圖 人體的泌尿排泄系統(tǒng) 圖 腎臟的結(jié)構(gòu) 圖 排泄的機(jī)理 排泄機(jī)理 ? 相互聯(lián)系的三環(huán)節(jié)（ 圖 5 ）： 腎小球 腎小管 被動(dòng)濾過 重吸收 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌、 分泌 ） 腎小球被動(dòng)濾過 腎小球上有 分子大小 的 選擇性濾過膜（ 710nm) 分子大小 ： 以相對(duì)分子量 180D(如葡萄糖） 自由通過 重吸收 為 60kD為界限 60kD 化學(xué)物 通過 60kD 不能通過 排出 腎小管重吸收 對(duì)化學(xué)物的排泄起重要作用。 17分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。人群 (包括敏感亞群 )終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌 (或非致突變 )性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。 LD50的 影響因素 ?對(duì)同一種化學(xué)毒物，不同種屬動(dòng)物敏感性不同。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無(wú)”、“異?！被颉罢！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of susceptibility) ? 是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。 ? 拮抗作用 ：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強(qiáng)度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨(dú)輸入機(jī)體的強(qiáng)度。 常見?。哼^敏性鼻炎和過敏性哮喘 。 如： ? 一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。 ? 接觸期限：接觸時(shí)間的長(zhǎng)短。 按研究對(duì)象分 ?昆蟲毒理學(xué) ?獸醫(yī)毒理學(xué) ?人體毒理學(xué) ?植物毒理學(xué) 六、 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按研究領(lǐng)域分 ?藥物毒理學(xué) ?環(huán)境毒理學(xué) ?食品毒理學(xué) ?工業(yè)毒理學(xué) ?臨床毒理學(xué) ?法醫(yī)毒理學(xué) ?分析毒理學(xué) ?軍事毒理學(xué) ?管理毒理學(xué) 按靶器官分 ?肝臟毒理學(xué) ?腎臟毒理學(xué) ?神經(jīng)毒理學(xué) ?生殖毒理學(xué) ?免疫毒理學(xué) ?血液毒理學(xué) ?皮膚毒理學(xué) ?…… 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué) ? 第一個(gè)“ R”是替代試驗(yàn) (Replacement)， 即利用簡(jiǎn)單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn) ?第二個(gè) “ R” 是減少動(dòng)物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng) 物用量 ?第三個(gè)“ R”是精化和改良技術(shù) (Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害 ?第四個(gè)“ R”責(zé)任 (Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更 要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后， 在正常和可預(yù)見的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無(wú)傷害 毒理學(xué) 展望 (3R原則 ) ? 應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測(cè)，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 ?毒理基因組學(xué) ?生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) ?轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用 毒理學(xué) 展望 3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序的四個(gè)步驟 ? 危害性認(rèn)識(shí) ?劑量 反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) ?接觸評(píng)定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征 ?危險(xiǎn)度特征分析 毒理學(xué) 展望 4. 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理 ?人類基因組計(jì)劃 (HGP,1990) ?環(huán)境基因組計(jì)劃 (EGP,1998) ?毒理基因組學(xué) (Toxicogenomics,2022) ?系統(tǒng)毒理學(xué) (Systems toxicology,2022) ?表基因組學(xué) ( Epigenomcs,2022) 毒理學(xué) 展望 5. 系統(tǒng)毒理學(xué) 通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) “ 應(yīng)激測(cè)試 ” 以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?20世紀(jì) 發(fā)展為現(xiàn)代毒理學(xué)， 形成多學(xué)科交叉 ?建立學(xué)術(shù)隊(duì)伍 ? 1958年美國(guó)發(fā)行第一份專業(yè)雜志“ Toxicology and applied pharmacology毒理學(xué)和應(yīng)用藥理學(xué)”。 ?VX釩化合物 神經(jīng)毒素 ?炭疽毒素 ：在 100平方公里的范圍內(nèi)造成大規(guī)模殺傷要用 4噸蓖麻毒素，只需用一千克炭疽毒素孢子 ?肉桿菌毒素 ：一克可以殺 1200萬(wàn)人，是目前已知在天然毒素和合成毒劑中毒性最強(qiáng)烈的生物毒素 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 肉桿菌毒素 ： 豬肉中的肉桿菌分泌出的毒素， 是一種含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素，它主要抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛麻痹，特別是呼吸肌麻痹是致死的主要原因 。 ?注意：少于常量的攝入不會(huì)引起任何癥狀，甚至可以殺死腸道中的寄生蟲 傳統(tǒng)毒藥 馬錢子堿 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 斷腸草： 是野生藤本植物，學(xué)名 雷公藤 ，莖高三四米，葉互生，花小色白，根、莖、葉劇毒。 ?名稱：氰化物，鉀氰化物，鈉氰化物、氫氰化物 ?毒性： 6級(jí) ?性質(zhì)：除氫氰化物為液體，氰氣和氰化氫為氣體外，其它為白色固體，帶有刺鼻的杏仁味道。 中國(guó) 我國(guó)最早的一部藥物學(xué)專著 《 神農(nóng)本草經(jīng) 》 ，是秦漢時(shí)期眾多醫(yī)學(xué)家總結(jié)、搜集、整理當(dāng)時(shí)藥物學(xué)經(jīng)驗(yàn)成果的專著。 的探討：從不同水平 (整體、器官、細(xì)胞及分子 )研究毒性損傷的機(jī)理。 I I 類 ： 人工合成的化學(xué)物質(zhì) ，包括工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品添加劑及食品污染物、農(nóng)用化學(xué)品、日用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、軍事毒藥、放射性核素等。 按其用途和分布范圍可分為： ?工業(yè)化學(xué)品 ：如生產(chǎn)用原料、輔助劑以及生產(chǎn)中產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)品、雜質(zhì)、廢料和成品等 ?食品添加劑及食品污染物 ：如天然的或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及各種食品添加劑如糖精、香精、食用色素和防腐劑等 ?日用化學(xué)品 ：如化妝品、洗滌用品、家庭衛(wèi)生防蟲殺蟲用品等 ?農(nóng)用化學(xué)品 ：如化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、瓜果蔬菜保鮮劑和動(dòng)物飼料添加劑等 ?醫(yī)用化學(xué)品 ：如各種用于診斷、預(yù)防和治療的化學(xué)物質(zhì)，如血管造影劑、醫(yī)用消毒劑和藥物等。 、診斷、急救解毒及相應(yīng)的治療措施。將藥物按其功能分為上品、中品和下品 。固體需要吞食，氣態(tài)可由皮膚吸收。它是葫蔓藤科植物葫蔓藤，一年生的藤本植物。 ?從肉毒桿菌中分離出毒素結(jié)晶至今已獲得七種（ A，B， C， D， E， F和 G）類型的毒素，能引起人員中毒的主要是 A、 B和 E型毒素，其中以 A型軍用意義最大。 ? 1960年，美國(guó)是第一個(gè)成立了毒理學(xué)會(huì)的國(guó)家。 化學(xué)品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 ? 接觸 速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。 （ 三 ） 消化道過敏反應(yīng) 過敏原：魚 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 ? 增強(qiáng)作用 ：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。 如：樂果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長(zhǎng)時(shí)間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 （ 14/105)。 如：異氰酸甲酯對(duì)大鼠的 LD50為 69mg/kg，對(duì)小鼠則為 120mg/kg。 ? ④最高容許濃度 (maximal allowable concentration， MAC) 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。 117分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細(xì)胞外的分泌物中。 腎小管上皮細(xì)胞：葡萄糖、 Aa、有機(jī)酸類等（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）； 。然后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以出芽方式形成具膜的小泡將它運(yùn)輸?shù)礁郀柣w進(jìn)行進(jìn)一步的加工。 MAC的概念對(duì)生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境都適用，但人類在生活與生產(chǎn)活動(dòng)中的具體接觸情況存在較大差異，同一外源化學(xué)物在生活環(huán)境中與生產(chǎn)環(huán)境中的 MAC也不相同。 如：內(nèi)吸磷對(duì)大鼠經(jīng)口染毒的 LD50為 ，經(jīng)皮染毒時(shí) LD50為 。 如果某種外源化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)的某種損害作用 存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量 效應(yīng)或 劑量 反應(yīng)關(guān)系。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為 靶器官 ，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為 效應(yīng)器官 。 （ 四 ） 皮膚過敏反應(yīng) 過敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲感染等 。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。 ?接觸期限 急性毒性試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月或短于 1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月至 3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn) 在 3個(gè)月以上的重復(fù)染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復(fù)染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學(xué)物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時(shí)）； 每天染毒一次。 法規(guī) ?法醫(yī)毒理學(xué) (forensic toxicology) ?藥物毒理學(xué) (drug toxicology) ?環(huán)境毒理學(xué) (environmental toxicology) ?職業(yè)毒理學(xué) (occupational toxicology) 毒理學(xué)研究的其他領(lǐng)域 環(huán)境毒理學(xué) ? 定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。 ?A型肉毒毒素的氣溶膠對(duì)人吸入的致死量為 。據(jù)記載，吃下后腸子會(huì)變黑粘連，人會(huì)腹痛不止而死。 傳統(tǒng)毒物 氰化物 癥狀 ：無(wú)論固體、液體或氣體中毒，會(huì)導(dǎo)致人失去知覺、抽搐或死亡。 ?公元 1247年，宋代宋慈著法醫(yī)學(xué) 《 洗冤集錄 》中記載了服毒、解毒和驗(yàn)毒方法。 毒理學(xué)的兩 個(gè)基本功能 檢測(cè)理化因素產(chǎn)生有 害作用的性質(zhì) (危害性鑒定功能 ) 評(píng)價(jià)在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性 (危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)功能 ) ? 描述毒理學(xué) (descriptive toxicology) ? 機(jī)制毒理學(xué) (mechanistic toxicology) ? 管理毒理學(xué) (regulatory toxicology) 毒理學(xué)研究的三個(gè)主要研究領(lǐng)域： ? （一） 描述毒理學(xué) （ descriptive toxicology) 通過一定的方法研究毒物對(duì)生物