【正文】 量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時(shí)或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì) 。損害作用是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn)。 （ toxicity） 定義： 是指外源化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起 損害作用 的相對(duì) 能力 ，或簡(jiǎn)稱為損傷生物體的能力。 ?劑量 是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素。 ? 毒性較 高 的物質(zhì)，只要相對(duì) 較小 的劑量，即可對(duì)機(jī)體造成一定的損害；而毒性 較低 的物質(zhì)，需要 較大 的劑量，才呈現(xiàn)毒性。 ? 劑量 ：指動(dòng)物機(jī)體每公斤體重接觸毒物的量（ mg/kg)或環(huán)境中濃度（ mg/L、 mg/m3）來表示。 ? 接觸期限：接觸時(shí)間的長(zhǎng)短。 ? 接觸 頻率 ：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)接觸的次數(shù)，高者毒性大。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學(xué)毒物只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用 ，而對(duì)其它種類生物無害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性 ， 而對(duì)其它組織器官不具有毒性作用 。 三、毒性作用分類 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性作用可按以下幾方面進(jìn)行分類： 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 2. 局部或全身作用 3. 可逆或不可逆作用 4. 過敏反應(yīng) 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 速發(fā)作用 指某些化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。 解釋： ? 一般說來，接觸毒物后迅速中毒，說明其吸收、分布快，作用直接；反之則說明吸收緩慢或在作用前需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。 1. 速發(fā)或遲發(fā)性作用 ? 遲發(fā)作用 指機(jī)體接觸化學(xué)毒物后，經(jīng)過一定的時(shí)間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。 ? 又如：致癌性外源化學(xué)物，人類一般要在初次接觸后 10～ 20年才能出現(xiàn)腫瘤。 如： ? 接觸具有腐蝕性的酸堿所造成的皮膚損傷； ? 吸入刺激性氣體引起的呼吸道損傷等。 如： ? 一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。例如四乙基鉛可作用于皮膚的吸收部位，然后分布至全身對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官產(chǎn)生毒作用。一般情況下，機(jī)體接觸外源化學(xué)物的濃度愈低，時(shí)間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 3. 可逆或不可逆作用 ? 化學(xué)物的毒性作用是否可逆，在很大程度上還 取決于 所受損傷組織的修復(fù)和再生能力。 4. 過敏反應(yīng) 定義： 過敏（超敏）反應(yīng) (hypersensitivicy)，也稱變態(tài)反應(yīng) (allergy)，是一種異常的免疫增強(qiáng)。 4. 過敏反應(yīng) ? 引起這種過敏性反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為 過敏原 ，過敏原可以是 完全抗原 ，也可以是 半抗原 。當(dāng)再次與該外源化學(xué)物接觸后，即可引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，產(chǎn)生典型的變態(tài)反應(yīng)癥狀。例如一個(gè)經(jīng)花粉致敏的人，其過敏反應(yīng)強(qiáng)度與空氣中花粉的濃度有關(guān)。 常見病：過敏性鼻炎和過敏性哮喘 。 常見?。哼^敏性胃腸炎 。 常見?。菏n麻疹、濕疹、皮炎、神經(jīng)血管性水腫。 ? 例如： 苯丙酮酸尿癥 ：臨床上常簡(jiǎn)稱為 PKU ，可怕的智力障礙遺傳病，屬常染色體隱性遺傳 。由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出。 本病屬 常染色體隱性遺傳 。 關(guān)于乳制品問題 有人喝乳產(chǎn)生腹瀉現(xiàn)象，可判斷為“乳糖不適癥”，其原因是體內(nèi)缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解產(chǎn)生果糖和葡萄糖。 ? 相加作用 ：指多種化學(xué)污染物混合所產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度等于?化學(xué)污染分別產(chǎn)生的作用強(qiáng)度的總和。 ? 拮抗作用 ：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強(qiáng)度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨(dú)輸入機(jī)體的強(qiáng)度。 聯(lián)合作用類型的評(píng)定 聯(lián)合作用系數(shù)法 2 、等效應(yīng)線圖法 參見 p 111 四、靶器官 (target an) ? 化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的 靶器官 。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。 如何區(qū)分 靶器官 和 效應(yīng)器官 ？ 高危險(xiǎn)人群 ? 在相同的環(huán)境刺激下，少數(shù)人反應(yīng)強(qiáng)烈，而多數(shù)人反應(yīng)不大。 ? 對(duì)個(gè)體危害的原因： ? 暴露于有害因素 ? 暴露的特定時(shí)間（年齡、生理狀況、營(yíng)養(yǎng)） ? 個(gè)體的易感性（遺傳因素、性別、年齡、健康狀況） 哪些人可能是高危人群？ 五、生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker) ? 生物學(xué)標(biāo)志是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為 接觸標(biāo)志 ，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志 。 包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。 ? 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of effect) ? 指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of susceptibility) ? 是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。 生物學(xué)標(biāo)志 接觸標(biāo)志 效應(yīng)標(biāo)志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標(biāo)志 圖 22 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應(yīng)關(guān)系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素 。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：用于表示化學(xué)物質(zhì) 在群體中引起 的某種毒效應(yīng)的 發(fā)生比例 。 （ 1）、效應(yīng)和反應(yīng) ? 效應(yīng) (effect)是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物、器官或組織的生物學(xué)改變。 例如某種有機(jī)磷化合物可使血液中膽堿酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的活力增高，苯可使血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等，均為各種外來化學(xué)物在機(jī)體引起的效應(yīng)。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異常”或“正?！钡扔?jì)數(shù)資料來表示。 （ 2）、劑量 效應(yīng)關(guān)系和劑量 反應(yīng)關(guān)系 隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。 劑量 反應(yīng)關(guān)系研究所得參數(shù)可比較不同化學(xué)物的 毒性；是安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)定的重要內(nèi)容。 ? 分類 常見的劑量 反應(yīng)曲線有以下 4種形式： 1．直線； 2．拋物線； 3． S形曲線 （對(duì)稱 /非對(duì)稱）；４．全或無反應(yīng) 毒效產(chǎn)生的受體理論 （基于細(xì)胞生物學(xué)理論） ? 生物體存在內(nèi)源性配體， 如細(xì)胞膜受體、胞漿受體、核受體 ? 配體與受體特異性結(jié)合，引發(fā)受體構(gòu)象改變，刺激下游信號(hào)系統(tǒng)， 如鈣離子信號(hào)系統(tǒng) ? 第二信使放大信號(hào)并轉(zhuǎn)導(dǎo)至效應(yīng)器官，產(chǎn)生效應(yīng) ? 結(jié)構(gòu)類似物可以干擾藥物與受體的結(jié)合，稱為拮抗劑 七、毒性參數(shù)和安全限值 （ 1）致死劑量或濃度 （ 2）閾劑量 （ threshold dose） （ 3）最大無作用劑量（ MNEL) （ 4）毒作用帶 （ 5）安全限值 （ 1） 、 致死劑量或濃度 指在 急性毒性試驗(yàn)中 外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度 ， 通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來表示 。如再降低劑量，即有存活者。 ? 常不作為 評(píng)價(jià)化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進(jìn)行比較的指標(biāo)。 ? LD50只是引起 50％反應(yīng)率發(fā)生的一個(gè)點(diǎn)劑量，不能全面反映化學(xué)毒物的毒性特征。 ? 由于個(gè)體差異，因此在測(cè)定 LD50時(shí)，樣數(shù)要有相當(dāng)?shù)臄?shù)量 ? LD50是一個(gè)生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。 LD50的 影響因素 ?對(duì)同一種化學(xué)毒物，不同種屬動(dòng)物敏感性不同。 ?接觸途徑不同也影響 LD50的值 。 ?對(duì)某些化學(xué)毒物，雌雄動(dòng)物敏感性不同。 在表示 LD50時(shí)，必須注明動(dòng)物種屬、 接觸途徑和動(dòng)物的性別。 ? 急性閾劑量（ acute threshold dose, Limac） 為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 （ 3） 最大無作用劑量（ MNEL) ? 最大無作用劑量（ maximal noeffect level,MNEL） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn) 任何損害作用 的最高劑量。 ? 最小有作用計(jì)量、最低可見有害作用劑量 （ lowest observed adverse effect level， LOAEL）。 ? ③ 參考劑量和參考濃度 是美國(guó)環(huán)境保護(hù)局 (EPA)對(duì)非致癌物質(zhì)進(jìn)行危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)提出的概念。人群 (包括敏感亞群 )終身暴露于該水平時(shí)，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌 (或非致突變 )性有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度很低，在實(shí)際上是不可檢出的。我國(guó)在制訂 MAC時(shí)遵循 “ 在保證健康的前提下，做到經(jīng)濟(jì)合理，技術(shù)可行 ” 的原則，因此與上述幾種以保護(hù)健康為基礎(chǔ)的安全限值有區(qū)別。 （ 5）不確定系數(shù)（安全系數(shù)） (UF,safety factor,SF) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個(gè)體間差異 10倍 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（ Renwick,1993） ?安全系數(shù) (safety factor， SF) ? 是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量 (NOAEL)提出安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。 第三章 環(huán)境化學(xué)物的 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 與 生物轉(zhuǎn)化 毒物動(dòng)力學(xué) 毒性作用取決于： 1. 物質(zhì)固有毒性和接觸量 2. 在靶器官內(nèi)的濃度及持續(xù)時(shí)間 外源化學(xué)物在機(jī)體的作用過程 外源化學(xué)物 吸收 分布 排泄 代謝 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 生物轉(zhuǎn)化 機(jī)體 消除 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能 細(xì)胞 是人體和其它生物體的基本構(gòu)造單位。 細(xì)胞內(nèi)的各種膜在結(jié)構(gòu)上存在著直接或間接的聯(lián)系。在活細(xì)胞中，這三種膜可以互相轉(zhuǎn)變。 高爾基體又以 “ 出芽 ”方式形成小泡，移動(dòng)到細(xì)胞膜與細(xì)胞膜融合，成為細(xì)胞膜的一部分。 3分鐘后標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在附有核糖體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。 17分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。 科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)表明，腺體細(xì)胞在核糖體上合成的分泌蛋白，首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，加工形成比較成熟的蛋白質(zhì)。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質(zhì)再形成分泌小泡，通過細(xì)胞膜排出細(xì)胞外面。 在蛋白質(zhì)的合成、運(yùn)輸與分泌過程中還需要能量，這些能量主要是由線粒體通過有氧呼吸合成的 ATP提供的。 由此可見，細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜不但在結(jié)構(gòu)上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。 細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能： № 1：使細(xì)胞具有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。 № 2：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。 № 3：將細(xì)胞分隔成許多小區(qū)室，使各種化學(xué)反應(yīng)能同時(shí)進(jìn)行而不互相干擾。 圖 人體的泌尿排泄系統(tǒng) 圖 腎臟的結(jié)構(gòu) 圖 排泄的機(jī)理 排泄機(jī)理 ? 相互聯(lián)系的三環(huán)節(jié)（ 圖 5 ）： 腎小球 腎小管 被動(dòng)濾過 重吸收 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌、 分泌 ） 腎小球被動(dòng)濾過 腎小球上有 分子大小 的 選擇性濾過膜（ 710nm) 分子大小 ： 以相對(duì)分子量 180D(如葡萄糖） 自由通過 重吸收 為 60kD為界限 60kD 化學(xué)物 通過 60kD 不能通過 排出 腎小管重吸收 對(duì)化學(xué)物的排泄起重要