【正文】 五、排泄 ? 經腎隨尿液排出 (腎 ) ? 經膽汁通過腸道隨糞排出 (肝：膽汁 腸道 ) ? 隨各種分泌液排出 ? 其它排泄途徑 （一）經腎隨尿排泄 （ 圖 圖 4） 腎臟的排泄功能 有： （ 1）排除機體的大部分代謝尾產物以及進入體內的異物； （ 2）排出過剩的電解質。在物質的運輸與交換及信息傳遞中起決定性作用。線粒體的內膜上有進行有氧呼吸所需的各種酶。然后內質網以出芽方式形成具膜的小泡將它運輸?shù)礁郀柣w進行進一步的加工。 科學家用 ３ Ｈ標記亮氨酸供給豚鼠的胰腺細胞以合成蛋白質。 內質網以類似于 “ 出芽 ”的形式形成具有膜的小泡，小泡離開內質網，移動到高爾基體與高爾基體融合，成為高爾基體的一部分。見 圖 1 一、生物膜結構與功能 生物膜結構 見圖 2 生物膜作用 物質轉運 能量轉換 物質代謝 細胞識別 信息傳遞 氰化鉀 +線粒體內膜細胞色素 C氧化酶 化學物質的毒性作用與生物膜有關 有機磷 +半嵌入在質膜的 Ach酯酶 某些環(huán)境化學物 +受體 外源化學物的吸收、 分布和排泄是 膜限制的過程 圖 1 細胞顯微結構 :細胞內由細胞膜、核膜、內質網膜、高爾基體膜、線粒體膜、質體膜等膜結構組成的統(tǒng)一整體。 MAC的概念對生活環(huán)境和生產環(huán)境都適用，但人類在生活與生產活動中的具體接觸情況存在較大差異，同一外源化學物在生活環(huán)境中與生產環(huán)境中的 MAC也不相同。參考劑量 (reference dose， RfD)和參考濃度(reference concentration， RfC)，是指一種日平均劑量和估計值。 ? 與閾劑量的情況類似， 損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關 ,故稱未觀察到作用的劑量 (noobserved effect level， NOEL)或 未觀察到損害作用的劑量 (noobserved adverse effect level, NOAEL)顯得更為妥當。 （ 2） 閾劑量（ threshold dose） ? 閾劑量（ threshold dose） 指化學物質引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為 最小有作用劑量（ minimal effect level,MEL）。 如：內吸磷對大鼠經口染毒的 LD50為 ，經皮染毒時 LD50為 。 ? 與 LD50概念相似的毒性參數(shù)，還有半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實驗動物在 經呼吸道接觸 外源化學物一定時間 (一般固定為 2或 4小時 )后，死亡 50％所需的濃度 (mg/m3)。 ② 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50):指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 分類 ? 絕對致死量或濃度 (LD100或 LC100) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 最小致死劑量或濃度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) ? 最大耐受劑量或濃度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) ① 絕對致死劑量 (absolute lethal dose， LD100) 化學毒物引起受試對象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 如果某種外源化學物與機體出現(xiàn)的某種損害作用 存在因果關系，則一定存在明確的劑量 效應或 劑量 反應關系。 ? 反應 (response)是質反應，指接觸某一化學物的群體中出現(xiàn)某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以 “ 陰性或陽性 ” 、 “ 有或無 ” 來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質反應。 ? 量反應 ：通常與表示化學物質 在個體中引起 的毒效應 強度 的變化。 ? 易感性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。 ? 包括反映 早期生物效應 (early biological effect)、結構和／或功能改變 (altered structure／ function)、及疾病 (disease)三類標志物 。 ? 體內劑量標志 可以反映機體中特定化學物質及其代謝物的含量，即內劑量或靶劑量。這些易受環(huán)境因素損害的易感人群稱為 高危人群 。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為 靶器官 ，出現(xiàn)毒性效應的器官稱為 效應器官 。 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用 ? 獨立作用 ：指多種化學污染物各自對機體產生毒性作用的機理不同，互不影響。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為 1/14000，日本 1/60000，我國 1/16500。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。 （ 四 ） 皮膚過敏反應 過敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲感染等 。 4. 過敏反應 常見的過敏原 ?呼吸道 花粉 、塵螨、霉菌等； ?消化道 魚、蝦、肉、蛋、牛奶等； ?皮膚 昆蟲的毒素、化學物質香精酒精等； ?肌肉、靜脈 化學藥物（青霉素）及異種動物血清等 4. 過敏反應 ? 過敏反應的常見疾病 （一）過敏性休克 （二）呼吸道過敏反應 過敏原：塵土 、 花粉 、 霉菌 、 動物皮屑或呼吸道感染等 。許多外源化學物作為一種半抗原，當其進入機體后，首先與內源性蛋白質結合形成抗原，然后再進一步激發(fā)抗體的產生。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。 2. 局部或全身作用 ?全身毒性作用是指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產生的損害作用。 ? 如：有機磷類物質具有遲發(fā)神經毒，在急性中毒恢復后 10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟失調等病變。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 ?接觸期限 急性毒性試驗 24小時內一次或多次染毒 亞急性毒性試驗 在 1個月或短于 1個月的重復染毒 亞慢性毒性試驗 在 1個月至 3個月的重復染毒 慢性毒性試驗 在 3個月以上的重復染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內濃度的關系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時）； 每天染毒一次。 ? 暴露特征 ： ? 接觸途徑：經注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。 ?還要考慮 接觸條件 對化學毒物毒性及性質的影響，包括接觸途徑、接觸時間、速率、頻率 等因素。有害作用也稱為健康效應，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學效應。 法規(guī) 藥物毒理學之藥害事件 ? 氨基糖苷類抗生素與耳聾 ? 藥物：慶大霉素，卡那霉素； ?? 治療：感染性疾??； ?? 危害：我國聾啞兒童 180萬，藥物致聾啞占 60%，約 100萬。 ?急性毒性試驗 ?亞急性毒性試驗 ?亞慢性毒性試驗 ?慢性毒性試驗 環(huán)境 毒理學 研究方法 體外實驗法 (in vitro test)： 利用游離器官、培養(yǎng)細胞或細胞器進行 毒理學研究，多用于對機體急性毒作 用的初步篩選，作用機制和代謝轉化 過程的深入研究。 五、毒理學的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學角度研究化學物對生物機體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機率的科學。 ?法醫(yī)毒理學 (forensic toxicology) ?藥物毒理學 (drug toxicology) ?環(huán)境毒理學 (environmental toxicology) ?職業(yè)毒理學 (occupational toxicology) 毒理學研究的其他領域 環(huán)境毒理學 ? 定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。 ?19世紀末德國科學家出版了許多有關實驗方法及描述多種毒物的專著，促進了近代毒理學的成熟。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 帕拉塞爾斯 關于毒理學的名言： ?Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現(xiàn)進行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 ?A型肉毒毒素的氣溶膠對人吸入的致死量為 。 ?來源：相思子毒素是從豆科藤本植物相思子的種子中提取的一種劇毒性高分子蛋白毒素，其含量約占種子 %～% 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 ?沙林毒氣 毒性：一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導致一名成人很快死亡 癥狀：受害者會因為肺部肌肉萎縮窒息而死，死前會出現(xiàn)抽搐、口吐白沫和視力模糊等癥狀。 ?天山雪蓮 ：新疆天山特產花卉。 ?五毒散 ：用金葉菊、黑心蓮、沾了瘴毒的桃花、苗疆寒碧潭中的紫藤、再加上碧蠶蠱五種毒物燒灰煉成的劇毒毒藥。據(jù)記載，吃下后腸子會變黑粘連，人會腹痛不止而死。 ?發(fā)作時間： 1020分鐘 ?解毒：服用活性碳，洗胃，絕對的靜置，不可有任何聲音或強光。中毒者會先脖子發(fā)硬，然后肩膀及腿痙攣，直到中毒者蜷縮成弓形。 解毒 ：強調迅速（半小時之內），服用戊基亞硝酸鹽，洗胃，吸純氧或注射硫代硫酸鹽（吸入氰化物）。 傳統(tǒng)毒物 氰化物 癥狀 ：無論固體、液體或氣體中毒，會導致人失去知覺、抽搐或死亡。慢性中毒者手腳會極度疼痛，局部腫脹，脫發(fā)，心力衰竭等。 解毒 ：洗胃，注射“凝固劑”，腎透析手術 注意：砷中毒的癥狀與胃炎有相似之處，慢性砷中毒會引發(fā)結腸炎 傳統(tǒng)毒藥 砷 癥狀： 出現(xiàn)皮疹，甚至皮膚癌變。 ?毒性 ： 5級 ?性質：純凈的砷是灰色的晶體，具有金屬性；自然狀況下是白色的粉末狀。 ?公元 1247年，宋代宋慈著法醫(yī)學 《 洗冤集錄 》中記載了服毒、解毒和驗毒方法。 ?上品 120種為君無毒，主養(yǎng)命，多服久服不傷人，如人參、阿膠； ?中品 120種為臣，無毒或有毒，主養(yǎng)性，具補養(yǎng)及治療疾病之功效，如鹿茸、紅花； ?下品 125種為佐使，多有毒，不可久服，多為除寒熱、破積聚的藥物，主治病，如附子、大黃。 毒理學分支 食品毒理學 工業(yè)毒理學 生態(tài)毒理學 環(huán)境毒理學 放射毒理學 軍事毒理學 農藥毒理學 毒理學 毒理相關學科 生理學 藥理學 病理學 化學 生物化學 生物學 毒理學 四、毒理學發(fā)展史 毒物的發(fā)展史 古代 ： 毒藥的歷史可追溯到公元前4500年之前，常是作為武器、解毒藥或醫(yī)療藥。 研究內容 上可分為：描述性毒理學、機制性毒理學和管理毒理學 (也有稱為法規(guī)毒理學 )三部分。 毒理學的兩 個基本功能 檢測理化因素產生有 害作用的性質 (危害性鑒定功能 ) 評價在特殊暴露條件 下出現(xiàn)毒性的可能性 (危險度評價功能 ) ? 描述毒理學 (descriptive toxicology) ? 機制毒理學 (mechanistic toxicology) ? 管理毒理學 (regulatory toxicology) 毒理學研究的三個主要研究領域： ? （一） 描述毒理學 （ descriptive toxicology) 通過一定的方法研究毒物對生物（人、動物、植物 …… ）的毒性 有無 性質 強弱 是機制毒理學和管理毒理學的基礎 某些化學物的半數(shù)致死量（ LD50） 化學物 物 種 LD50（ mg/kg) 乙醇 小 鼠 10,0