【正文】 后生成苯丙酮酸，隨尿排出?；疾和颊咭虮奖嶂卸驹斐纱竽X損傷，可出現(xiàn)先天性癡呆。 本病屬 常染色體隱性遺傳 。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為 1/14000，日本 1/60000，我國 1/16500。 關(guān)于乳制品問題 有人喝乳產(chǎn)生腹瀉現(xiàn)象，可判斷為“乳糖不適癥”，其原因是體內(nèi)缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解產(chǎn)生果糖和葡萄糖。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機體接觸，其對機體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。 ? 相加作用 ：指多種化學(xué)污染物混合所產(chǎn)生的生物學(xué)作用強度等于?化學(xué)污染分別產(chǎn)生的作用強度的總和。 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 ? 獨立作用 ：指多種化學(xué)污染物各自對機體產(chǎn)生毒性作用的機理不同，互不影響。 ? 拮抗作用 ：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機體，其中一種化學(xué)污染物可干擾另一化學(xué)污染物原有的生物學(xué)作用，使其減弱，或兩種化學(xué)污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強度低于兩種化學(xué)污染物任何一種單獨輸入機體的強度。 ? 增強作用 ：一種環(huán)境化學(xué)物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強，這種作稱為增強作用或增效作用。 聯(lián)合作用類型的評定 聯(lián)合作用系數(shù)法 2 、等效應(yīng)線圖法 參見 p 111 四、靶器官 (target an) ? 化學(xué)物進入機體后，對體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的 靶器官 。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為 靶器官 ，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為 效應(yīng)器官 。效應(yīng)器官可以是靶器官，或不是靶器官。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥， 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 效應(yīng)器官是肌肉。 如何區(qū)分 靶器官 和 效應(yīng)器官 ？ 高危險人群 ? 在相同的環(huán)境刺激下，少數(shù)人反應(yīng)強烈，而多數(shù)人反應(yīng)不大。這些易受環(huán)境因素損害的易感人群稱為 高危人群 。 ? 對個體危害的原因： ? 暴露于有害因素 ? 暴露的特定時間（年齡、生理狀況、營養(yǎng)） ? 個體的易感性（遺傳因素、性別、年齡、健康狀況） 哪些人可能是高危人群？ 五、生物學(xué)標志 (biomarker) ? 生物學(xué)標志是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標，可分為 接觸標志 ，效應(yīng)標志和易感性標志 。 ? 接觸生物學(xué)標志 (biomarker of exposure) ? 是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 包括體內(nèi)劑量標志和生物效應(yīng)劑量標志。 ? 體內(nèi)劑量標志 可以反映機體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準確判斷其機體暴露水平。 ? 生物效應(yīng)劑量標志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 ? 效應(yīng)生物學(xué)標志 (biomarker of effect) ? 指機體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。 ? 包括反映 早期生物效應(yīng) (early biological effect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變 (altered structure／ function)、及疾病 (disease)三類標志物 。 ? 易感性生物學(xué)標志 (biomarker of susceptibility) ? 是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機體的易感性。 ? 易感性生物學(xué)標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。 生物學(xué)標志 接觸標志 效應(yīng)標志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學(xué)效應(yīng) 健康效應(yīng) 易感性標志 圖 22 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標志的關(guān)系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應(yīng)關(guān)系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素 。 ? 反應(yīng) （ response） 指化學(xué)物質(zhì)與機體接觸后引起的生物學(xué)改變。分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩類。 ? 量反應(yīng) ：通常與表示化學(xué)物質(zhì) 在個體中引起 的毒效應(yīng) 強度 的變化。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類 效應(yīng) 稱為量反應(yīng)。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：用于表示化學(xué)物質(zhì) 在群體中引起 的某種毒效應(yīng)的 發(fā)生比例 。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以 “ 陰性或陽性 ” 、 “ 有或無 ” 來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。 （ 1）、效應(yīng)和反應(yīng) ? 效應(yīng) (effect)是量反應(yīng)，指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克等。 例如某種有機磷化合物可使血液中膽堿酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶的活力增高，苯可使血液中白細胞計數(shù)減少等，均為各種外來化學(xué)物在機體引起的效應(yīng)。 ? 反應(yīng) (response)是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無”、“異常”或“正?！钡扔嫈?shù)資料來表示。 如：樂果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長時間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 （ 14/105)。 （ 2）、劑量 效應(yīng)關(guān)系和劑量 反應(yīng)關(guān)系 隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對機體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。 如果某種外源化學(xué)物與機體出現(xiàn)的某種損害作用 存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量 效應(yīng)或 劑量 反應(yīng)關(guān)系。 劑量 反應(yīng)關(guān)系研究所得參數(shù)可比較不同化學(xué)物的 毒性；是安全性評價和危險性評定的重要內(nèi)容。 （ 3）、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制 散點圖 ，可得到一條曲線。 ? 分類 常見的劑量 反應(yīng)曲線有以下 4種形式： 1．直線； 2．拋物線； 3． S形曲線 （對稱 /非對稱）；４．全或無反應(yīng) 毒效產(chǎn)生的受體理論 （基于細胞生物學(xué)理論） ? 生物體存在內(nèi)源性配體， 如細胞膜受體、胞漿受體、核受體 ? 配體與受體特異性結(jié)合，引發(fā)受體構(gòu)象改變，刺激下游信號系統(tǒng)， 如鈣離子信號系統(tǒng) ? 第二信使放大信號并轉(zhuǎn)導(dǎo)至效應(yīng)器官，產(chǎn)生效應(yīng) ? 結(jié)構(gòu)類似物可以干擾藥物與受體的結(jié)合，稱為拮抗劑 七、毒性參數(shù)和安全限值 （ 1）致死劑量或濃度 （ 2）閾劑量 （ threshold dose） （ 3）最大無作用劑量（ MNEL) （ 4）毒作用帶 （ 5）安全限值 （ 1） 、 致死劑量或濃度 指在 急性毒性試驗中 外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度 ， 通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示 。 分類 ? 絕對致死量或濃度 (LD100或 LC100) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 最小致死劑量或濃度 (MLD,LD01或 MLC,LC01) ? 最大耐受劑量或濃度 (MTD,LD0或 MTC,LC0) ① 絕對致死劑量 (absolute lethal dose， LD100) 化學(xué)毒物引起受試對象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。如再降低劑量，即有存活者。 特點 ? LD100具有很大的波動性。 ? 常不作為 評價化學(xué)毒物毒性大小或?qū)Σ煌瘜W(xué)毒物的毒性進行比較的指標。 ② 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50):指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 ? LD50只是引起 50％反應(yīng)率發(fā)生的一個點劑量，不能全面反映化學(xué)毒物的毒性特征。 ? LD50越小，表示外源化學(xué)物毒性越強。 ? 由于個體差異，因此在測定 LD50時，樣數(shù)要有相當?shù)臄?shù)量 ? LD50是一個生物學(xué)參數(shù)，受多種因素影響。 ? 與 LD50概念相似的毒性參數(shù)，還有半數(shù)致死濃度(LC50)，即能使一組實驗動物在 經(jīng)呼吸道接觸 外源化學(xué)物一定時間 (一般固定為 2或 4小時 )后，死亡 50％所需的濃度 (mg/m3)。 LD50的 影響因素 ?對同一種化學(xué)毒物，不同種屬動物敏感性不同。 如：異氰酸甲酯對大鼠的 LD50為 69mg/kg，對小鼠則為 120mg/kg。 ?接觸途徑不同也影響 LD50的值 。 如：內(nèi)吸磷對大鼠經(jīng)口染毒的 LD50為 ，經(jīng)皮染毒時 LD50為 。 ?對某些化學(xué)毒物，雌雄動物敏感性不同。 如：有機磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性動物毒性大，而對硫磷和苯硫磷對雌性動物毒性大。 在表示 LD50時，必須注明動物種屬、 接觸途徑和動物的性別。 （ 2） 閾劑量（ threshold dose） ? 閾劑量（ threshold dose） 指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為 最小有作用劑量（ minimal effect level,MEL）。 ? 急性閾劑量（ acute threshold dose, Limac） 為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 ? 慢性閾劑量（ chronic threshold dose, Limch） 則為長期反復(fù)多次接觸所得。 （ 3） 最大無作用劑量（ MNEL) ? 最大無作用劑量（ maximal noeffect level,MNEL） 指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn) 任何損害作用 的最高劑量。 ? 與閾劑量的情況類似， 損害作用能否檢出主要與檢測方法及樣本大小有關(guān) ,故稱未觀察到作用的劑量 (noobserved effect level， NOEL)或 未觀察到損害作用的劑量 (noobserved adverse effect level, NOAEL)顯得更為妥當。 ? 最小有作用計量、最低可見有害作用劑量 （ lowest observed adverse effect level， LOAEL）。 未觀察到損害作用的劑量（ NOAEL）和最低可見有害作用劑量（ LOAEL）之關(guān)系 （ 4）安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake，ADI) 是以體重表達的每日容許攝入量，以此量終生攝入無可測量的健康危險性 (人標準體重為 60kg)。 ? ③ 參考劑量和參考濃度 是美國環(huán)境保護局 (EPA)對非致癌物質(zhì)進行危險性評價提出的概念。參考劑量 (reference dose， RfD)和參考濃度(reference concentration， RfC)，是指一種日平均劑量和估計值。人群 (包括敏感亞群 )終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌 (或非致突變 )性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。 ? ④最高容許濃度 (maximal allowable concentration， MAC) 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。我國在制訂 MAC時遵循 “ 在保證健康的前提下，做到經(jīng)濟合理，技術(shù)可行 ” 的原則，因此與上述幾種以保護健康為基礎(chǔ)的安全限值有區(qū)別。 MAC的概念對生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境都適用，但人類在生活與生產(chǎn)活動中的具體接觸情況存在較大差異，同一外源化學(xué)物在生活環(huán)境中與生產(chǎn)環(huán)境中的 MAC也不相同。 （ 5）不確定系數(shù)（安全系數(shù)） (UF,safety factor,SF) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個體間差異 10倍 毒效學(xué) （ ）