【正文】 dose， LD100) 化學毒物引起受試對象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 （ 3）、劑量 反應曲線 ? 定義 以表示量反應強度的計量單位或表示質反應的百分率或比值為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制 散點圖 ，可得到一條曲線。 如果某種外源化學物與機體出現的某種損害作用 存在因果關系，則一定存在明確的劑量 效應或 劑量 反應關系。 如：樂果的注射量和小鼠死亡率的關系；職業(yè)病中的苯長時間接觸與白血病發(fā)生率的關系 （ 14/105)。 ? 反應 (response)是質反應，指接觸某一化學物的群體中出現某種效應的個體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。此種變化的程度用計量單位來表示，例如毫克等。屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數值表示，而只能以 “ 陰性或陽性 ” 、 “ 有或無 ” 來表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質反應。這類 效應 稱為量反應。 ? 量反應 ：通常與表示化學物質 在個體中引起 的毒效應 強度 的變化。 ? 反應 （ response） 指化學物質與機體接觸后引起的生物學改變。 ? 易感性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。如外源化學物在接觸者體內代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標志物。 ? 包括反映 早期生物效應 (early biological effect)、結構和／或功能改變 (altered structure／ function)、及疾病 (disease)三類標志物 。 ? 生物效應劑量標志 可以反映化學物質及其代謝產物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產物含量。 ? 體內劑量標志 可以反映機體中特定化學物質及其代謝物的含量，即內劑量或靶劑量。 ? 接觸生物學標志 (biomarker of exposure) ? 是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質及其代謝產物，或它們與內源性物質作用的反應產物的測定值，可提供有關化學物質暴露的信息。這些易受環(huán)境因素損害的易感人群稱為 高危人群 。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥， 靶器官 是中樞神經系統(tǒng)， 效應器官是肌肉。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為 靶器官 ，出現毒性效應的器官稱為 效應器官 。 ? 增強作用 ：一種環(huán)境化學物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學物的毒性增強，這種作稱為增強作用或增效作用。 環(huán)境化學物的聯合毒性作用 ? 獨立作用 ：指多種化學污染物各自對機體產生毒性作用的機理不同，互不影響。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學污染物同時或數分鐘內先后與機體接觸，其對機體產生的生物學作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產生的生物學作用的總和。其發(fā)病率隨種族而異，美國約為 1/14000，日本 1/60000，我國 1/16500?；疾和颊咭虮奖嶂卸驹斐纱竽X損傷，可出現先天性癡呆。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。 5. 特異體質反應 ? 通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常反應。 （ 四 ） 皮膚過敏反應 過敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲感染等 。 （ 三 ） 消化道過敏反應 過敏原：魚 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 4. 過敏反應 常見的過敏原 ?呼吸道 花粉 、塵螨、霉菌等； ?消化道 魚、蝦、肉、蛋、牛奶等； ?皮膚 昆蟲的毒素、化學物質香精酒精等； ?肌肉、靜脈 化學藥物（青霉素）及異種動物血清等 4. 過敏反應 ? 過敏反應的常見疾病 （一）過敏性休克 （二）呼吸道過敏反應 過敏原：塵土 、 花粉 、 霉菌 、 動物皮屑或呼吸道感染等 。 ? 變態(tài)反應是一種有害反應， 沒有典型的 S型劑量 反應關系曲線， 但對特定的個體來說，變態(tài)反應與劑量有關。許多外源化學物作為一種半抗原，當其進入機體后，首先與內源性蛋白質結合形成抗原，然后再進一步激發(fā)抗體的產生。 指機體對某些抗原初次應答后，再次接受相同的抗原刺激時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的 特異性免疫應答 。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經系統(tǒng)的損傷，多數情況下是不可逆的。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。 ? 有些物質兩種作用兼而有之。 2. 局部或全身作用 ?全身毒性作用是指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產生的損害作用。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 如：有機磷類物質具有遲發(fā)神經毒，在急性中毒恢復后 10天左右，可出現肢體麻痹、共濟失調等病變。 ? 中毒后迅速恢復，說明毒物能很快被排出或被解毒；反之則說明解毒或排泄效率低，或已產生病理或生化方面的損害以致難以恢復。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 ? 化學毒物出現選擇毒性的原因： ① 物種 和 細胞學差異 （ 動 、 植物細胞 ） ② 不同生物或組織器官對化學毒物 生物轉化過程的差異 （ 磺胺類藥物抗菌機理 ） ③ 不同 組織器官對化學毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對化學毒物所致損害的 修復能力的差異 毒理學研究不同實驗條件不同的毒性終點（ toxic endpoint） 如： 急性：死亡 亞慢、慢性：生理、生化代謝－血液或病理學方面的變化 遺傳毒性：基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級標準不多 ， 但不統(tǒng)一 物質毒性級別的劃分 毒性級別 大鼠口服 LD50 相當于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實際無毒 500115000 250000500000 500 無毒 15000 500000 2500 外源化學物對機體的損害作用 具有下列特點 ： ? 1. 機體的正常形態(tài)學、生理學、生長發(fā)育過程受 到影響，壽命可能縮短； ? 2. 機體功能容量降低； ? 3. 機體維持內穩(wěn)態(tài)的能力降低； ? 4. 機體對外加應激的代償能力降低； ? 5. 機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 ?接觸期限 急性毒性試驗 24小時內一次或多次染毒 亞急性毒性試驗 在 1個月或短于 1個月的重復染毒 亞慢性毒性試驗 在 1個月至 3個月的重復染毒 慢性毒性試驗 在 3個月以上的重復染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內濃度的關系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時）； 每天染毒一次。 ? 接觸 速率：單位時間內接觸的量，高者毒性大。 ? 暴露特征 ： ? 接觸途徑：經注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。 二、毒性及其分級 影響毒性的因素： ? 性質 ：化學物的自身特征決定。 ?還要考慮 接觸條件 對化學毒物毒性及性質的影響，包括接觸途徑、接觸時間、速率、頻率 等因素。 解釋 ?一種化學毒物對機體的 損害能力 越大，其毒性越高。有害作用也稱為健康效應，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學效應。 機體對環(huán)境有害因素的反應 p19 圖 21 外源化學物在機體內可引起一定的生物學效應，其中包括損害作用 和 非損害作用 。 法規(guī) 化學品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 藥物毒理學之藥害事件 ? 氨基糖苷類抗生素與耳聾 ? 藥物：慶大霉素，卡那霉素； ?? 治療：感染性疾??； ?? 危害：我國聾啞兒童 180萬，藥物致聾啞占 60%，約 100萬。 藥物毒理學之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 ?急性毒性試驗 ?亞急性毒性試驗 ?亞慢性毒性試驗 ?慢性毒性試驗 環(huán)境 毒理學 研究方法 體外實驗法 (in vitro test)： 利用游離器官、培養(yǎng)細胞或細胞器進行 毒理學研究，多用于對機體急性毒作 用的初步篩選，作用機制和代謝轉化 過程的深入研究。 研究對象廣泛，包括化學因素、物理因素、生物因素，而生物體包括人、動物、植物，因此毒理學與藥理學、生理學、病理學、化學、生物化學、生物學有聯系；因而，毒理學在臨床醫(yī)學、藥學、環(huán)境保護、動物學、優(yōu)生優(yōu)育、職業(yè)勞動保護和食品衛(wèi)生等領域中均有廣泛用途。 五、毒理學的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學角度研究化學物對生物機體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機率的科學。 環(huán)境毒理學的研究對象 ? 各種生物特別是對人體產生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學物為主要研究對象。 ?法醫(yī)毒理學 (forensic toxicology) ?藥物毒理學 (drug toxicology) ?環(huán)境毒理學 (environmental toxicology) ?職業(yè)毒理學 (occupational toxicology) 毒理學研究的其他領域 環(huán)境毒理學 ? 定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學污染物對生物有機體，尤其是對人體的損害作用及其機理的科學。 ? 1960年，美國是第一個成立了毒理學會的國家。 ?19世紀末德國科學家出版了許多有關實驗方法及描述多種毒物的專著，促進了近代毒理學的成熟。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學 )” ，并提出毒理學是一門獨立的學科。 毒理學發(fā)展史 毒理學的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 帕拉塞爾斯 關于毒理學的名言： ?Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift。 通過呼吸道吸入中毒，一般癥狀發(fā)展迅速且嚴重。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現進行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 早期癥狀有惡心、嘔吐及腹瀉等，繼之出現頭痛、頭昏、眩暈、軟弱無力，中毒的重要特征為視力紊亂：復視、斜視、瞳孔散大、視力模糊，同時伴有眼球震顫，這是眼內外肌麻痹的結果。 ?A型肉毒毒素的氣溶膠對人吸入的致死量為 。 ?從肉毒桿菌中分離出毒素結晶至今已獲得七種（ A，B， C， D， E， F和 G）類型的毒素，能引起人員中毒的主要是 A、 B和 E型毒素，其中以 A型軍用意義最大。 ?來源：相思子毒素是從豆科藤本植物相思子的種子中提取的一種劇毒性高分子蛋白毒素，其含量約占種子 %～% 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 ?沙林毒氣 毒性：一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導致一名成人很快死亡 癥狀：受害者會因為肺部肌肉萎縮窒息而死