【正文】 dose， LD100) 化學(xué)毒物引起受試對(duì)象 全部死亡 所需要的 最低劑量 。 （ 3）、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制 散點(diǎn)圖 ，可得到一條曲線。 如果某種外源化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)的某種損害作用 存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量 效應(yīng)或 劑量 反應(yīng)關(guān)系。 如：樂(lè)果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長(zhǎng)時(shí)間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 （ 14/105)。 ? 反應(yīng) (response)是質(zhì)反應(yīng)，指接觸某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，例如毫克等。屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以 “ 陰性或陽(yáng)性 ” 、 “ 有或無(wú) ” 來(lái)表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。這類 效應(yīng) 稱為量反應(yīng)。 ? 量反應(yīng) ：通常與表示化學(xué)物質(zhì) 在個(gè)體中引起 的毒效應(yīng) 強(qiáng)度 的變化。 ? 反應(yīng) （ response） 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。 ? 包括反映 早期生物效應(yīng) (early biological effect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變 (altered structure／ function)、及疾病 (disease)三類標(biāo)志物 。 ? 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 ? 體內(nèi)劑量標(biāo)志 可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 ? 接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure) ? 是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。這些易受環(huán)境因素?fù)p害的易感人群稱為 高危人群 。例如馬錢(qián)子堿中毒可引起抽搐和驚厥， 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 效應(yīng)器官是肌肉。 ? 毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為 靶器官 ，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為 效應(yīng)器官 。 ? 增強(qiáng)作用 ：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。 環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用 ? 獨(dú)立作用 ：指多種化學(xué)污染物各自對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的機(jī)理不同，互不影響。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問(wèn)題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機(jī) 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機(jī) 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。其發(fā)病率隨種族而異，美國(guó)約為 1/14000，日本 1/60000，我國(guó) 1/16500?；疾和颊咭虮奖嶂卸驹斐纱竽X損傷，可出現(xiàn)先天性癡呆。是因苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的氨基酸代謝障礙性疾病。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 （ 四 ） 皮膚過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏原：多種抗原 ， 或冷熱刺激 、 日光照射 、 寄生蟲(chóng)感染等 。 （ 三 ） 消化道過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏原：魚(yú) 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 4. 過(guò)敏反應(yīng) 常見(jiàn)的過(guò)敏原 ?呼吸道 花粉 、塵螨、霉菌等； ?消化道 魚(yú)、蝦、肉、蛋、牛奶等； ?皮膚 昆蟲(chóng)的毒素、化學(xué)物質(zhì)香精酒精等； ?肌肉、靜脈 化學(xué)藥物（青霉素）及異種動(dòng)物血清等 4. 過(guò)敏反應(yīng) ? 過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)疾病 （一）過(guò)敏性休克 （二）呼吸道過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏原：塵土 、 花粉 、 霉菌 、 動(dòng)物皮屑或呼吸道感染等 。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)， 沒(méi)有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線， 但對(duì)特定的個(gè)體來(lái)說(shuō)，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。許多外源化學(xué)物作為一種半抗原，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后，首先與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原，然后再進(jìn)一步激發(fā)抗體的產(chǎn)生。 指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同的抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的 特異性免疫應(yīng)答 。 例如： ? 肝臟具有較高的再生能力，因此大多數(shù)肝損傷是可逆的； ? 反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，多數(shù)情況下是不可逆的。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。 3. 可逆或不可逆作用 ? 可逆作用是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。 2. 局部或全身作用 ?全身毒性作用是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 如：有機(jī)磷類物質(zhì)具有遲發(fā)神經(jīng)毒，在急性中毒恢復(fù)后 10天左右，可出現(xiàn)肢體麻痹、共濟(jì)失調(diào)等病變。 ? 中毒后迅速恢復(fù)，說(shuō)明毒物能很快被排出或被解毒；反之則說(shuō)明解毒或排泄效率低，或已產(chǎn)生病理或生化方面的損害以致難以恢復(fù)。 ? 如 氰化鉀 和 一氧化碳 等引起的急性中毒。 ? 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因： ① 物種 和 細(xì)胞學(xué)差異 （ 動(dòng) 、 植物細(xì)胞 ） ② 不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 （ 磺胺類藥物抗菌機(jī)理 ） ③ 不同 組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的 修復(fù)能力的差異 毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)（ toxic endpoint） 如： 急性：死亡 亞慢、慢性：生理、生化代謝－血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性：基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不多 ， 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級(jí)別的劃分 毒性級(jí)別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實(shí)際無(wú)毒 500115000 250000500000 500 無(wú)毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用 具有下列特點(diǎn) ： ? 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受 到影響，壽命可能縮短； ? 2. 機(jī)體功能容量降低； ? 3. 機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低； ? 4. 機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低； ? 5. 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 ?接觸期限 急性毒性試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月或短于 1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn) 在 1個(gè)月至 3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn) 在 3個(gè)月以上的重復(fù)染毒 ? 接觸頻率 毒作用的濃度范圍 1 2 3 A C C B A B ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ 單次染毒 重復(fù)染毒 圖 21 在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系 靶器官中的濃度 線 A消除極慢的化學(xué)物（ T1/2， 1年）； 線 B消除率等于染毒頻率（ T1/2， 1天）； 線 C消除率快于染毒頻率（ T1/2， 5小時(shí)）； 每天染毒一次。 ? 接觸 速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。 ? 暴露特征 ： ? 接觸途徑：經(jīng)注射、口服、體表皮膚粘膜、呼吸道吸入等。 二、毒性及其分級(jí) 影響毒性的因素： ? 性質(zhì) ：化學(xué)物的自身特征決定。 ?還要考慮 接觸條件 對(duì)化學(xué)毒物毒性及性質(zhì)的影響，包括接觸途徑、接觸時(shí)間、速率、頻率 等因素。 解釋 ?一種化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的 損害能力 越大，其毒性越高。有害作用也稱為健康效應(yīng)，即引起功能紊亂、損傷、疾病或死亡的生物學(xué)效應(yīng)。 機(jī)體對(duì)環(huán)境有害因素的反應(yīng) p19 圖 21 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用 和 非損害作用 。 法規(guī) 化學(xué)品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 氨基糖苷類抗生素與耳聾 ? 藥物：慶大霉素，卡那霉素； ?? 治療：感染性疾病； ?? 危害：我國(guó)聾啞兒童 180萬(wàn)，藥物致聾啞占 60%，約 100萬(wàn)。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 ?急性毒性試驗(yàn) ?亞急性毒性試驗(yàn) ?亞慢性毒性試驗(yàn) ?慢性毒性試驗(yàn) 環(huán)境 毒理學(xué) 研究方法 體外實(shí)驗(yàn)法 (in vitro test)： 利用游離器官、培養(yǎng)細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行 毒理學(xué)研究，多用于對(duì)機(jī)體急性毒作 用的初步篩選，作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化 過(guò)程的深入研究。 研究對(duì)象廣泛，包括化學(xué)因素、物理因素、生物因素，而生物體包括人、動(dòng)物、植物，因此毒理學(xué)與藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物學(xué)有聯(lián)系；因而，毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、環(huán)境保護(hù)、動(dòng)物學(xué)、優(yōu)生優(yōu)育、職業(yè)勞動(dòng)保護(hù)和食品衛(wèi)生等領(lǐng)域中均有廣泛用途。 五、毒理學(xué)的研究方法 研究意義 從生物醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物對(duì)生物機(jī)體的損害作用并指出有害影響發(fā)生的機(jī)率的科學(xué)。 環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象 ? 各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學(xué)物為主要研究對(duì)象。 ?法醫(yī)毒理學(xué) (forensic toxicology) ?藥物毒理學(xué) (drug toxicology) ?環(huán)境毒理學(xué) (environmental toxicology) ?職業(yè)毒理學(xué) (occupational toxicology) 毒理學(xué)研究的其他領(lǐng)域 環(huán)境毒理學(xué) ? 定義：是研究環(huán)境污染物，特別是化學(xué)污染物對(duì)生物有機(jī)體，尤其是對(duì)人體的損害作用及其機(jī)理的科學(xué)。 ? 1960年，美國(guó)是第一個(gè)成立了毒理學(xué)會(huì)的國(guó)家。 ?19世紀(jì)末德國(guó)科學(xué)家出版了許多有關(guān)實(shí)驗(yàn)方法及描述多種毒物的專著，促進(jìn)了近代毒理學(xué)的成熟。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學(xué)者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學(xué)專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學(xué) )” ，并提出毒理學(xué)是一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 啟蒙 帕拉塞爾斯 關(guān)于毒理學(xué)的名言： ?Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift。 通過(guò)呼吸道吸入中毒，一般癥狀發(fā)展迅速且嚴(yán)重。癥狀繼續(xù)發(fā)展則出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，全身肌肉松弛性麻痹。 早期癥狀有惡心、嘔吐及腹瀉等，繼之出現(xiàn)頭痛、頭昏、眩暈、軟弱無(wú)力，中毒的重要特征為視力紊亂：復(fù)視、斜視、瞳孔散大、視力模糊，同時(shí)伴有眼球震顫，這是眼內(nèi)外肌麻痹的結(jié)果。 ?A型肉毒毒素的氣溶膠對(duì)人吸入的致死量為 。 ?從肉毒桿菌中分離出毒素結(jié)晶至今已獲得七種（ A，B， C， D， E， F和 G）類型的毒素，能引起人員中毒的主要是 A、 B和 E型毒素，其中以 A型軍用意義最大。 ?來(lái)源：相思子毒素是從豆科藤本植物相思子的種子中提取的一種劇毒性高分子蛋白毒素，其含量約占種子 %～% 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 ?沙林毒氣 毒性：一滴針眼大小的沙林毒氣液體就能導(dǎo)致一名成人很快死亡 癥狀：受害者會(huì)因?yàn)榉尾考∪馕s窒息而死