【正文】 1000，全球約20220 1968 日本愛知縣 米糠油 (PCBs污染 )中毒事件 皮疹、肝損傷、四肢麻木 發(fā)病約 8000，死亡 16 1972 日本 鎘污染稻米 “痛痛病” 發(fā)病 280，死亡 34 1984 印度博帕爾 異氰酸甲酯泄漏事件 急性肺疾病、失明、生殖障礙 中毒 202200，死亡6000，死胎 379/865孕婦 ? （三） 管理毒理學(xué) （ regulatory toxicology) 根據(jù)描述、機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實(shí)施，以確?；瘜W(xué)品、食品、藥品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全，以保證人民群眾身心健康。 第一份下毒殺人的記錄出現(xiàn)在基督時(shí)代的羅馬帝國(guó)。 中世紀(jì) （ 1 1 17世紀(jì)）：出現(xiàn)下毒、試毒者，最流行的毒藥是砒霜 近代 ?毒藥的正式研究開始于 19世紀(jì)早期，標(biāo)志是生理學(xué)家克勞德伯納得研究馬錢子的藥效 ?1814年，出版毒理學(xué)專著 ?1830年，幾乎所有的的無(wú)機(jī)化學(xué)物的成分都能通過(guò)化學(xué)分析的方式而得知，但不能分析出有機(jī)毒藥 ?1851年，比利時(shí)化學(xué)家讓塞爾維斯塔提取出生物堿 現(xiàn)代 ?20世紀(jì)初，砒霜使用率很高 ?20世紀(jì)中期，則非常流行使用氰化物毒藥 ?20世紀(jì)以后，工業(yè)大發(fā)展，化學(xué)藥品增多了，人工毒藥紛紛出現(xiàn)。如果不是猝死，則中毒者會(huì)出現(xiàn)頭疼、語(yǔ)言混亂或癱瘓，幾天之內(nèi)，砷會(huì)侵入肝臟和腎臟。中毒的尸體有杏仁味，但不是所有的人能聞出來(lái)，另外死者的血液變成櫻桃紅色。尸體仍然會(huì)抽搐，面目猙獰。 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 ?鴆酒 ： 一種傳說(shuō)中的猛禽，比鷹大，鳴聲大而凄厲。 ?氰化物：氫氰酸、氰化鉀，一克可殺 500人 ?毒鼠強(qiáng)：超過(guò)氰化物幾倍 是德國(guó)科學(xué)家在 1949年首次合成的，化學(xué)名稱為 “ 四亞甲基二砜四胺 ” ，其毒性極大，被實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食入后，毒物未達(dá)到胃里毒性便發(fā)作，每 1000克體重使用 ，幾分鐘即可死亡，且化學(xué)結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，不易降解，可造成二次、三次中毒。 早期癥狀有惡心、嘔吐及腹瀉等，繼之出現(xiàn)頭痛、頭昏、眩暈、軟弱無(wú)力，中毒的重要特征為視力紊亂：復(fù)視、斜視、瞳孔散大、視力模糊，同時(shí)伴有眼球震顫，這是眼內(nèi)外肌麻痹的結(jié)果。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年，西班牙籍學(xué)者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學(xué)專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學(xué) )” ，并提出毒理學(xué)是一門獨(dú)立的學(xué)科。 環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象 ? 各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物，包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物，其中以環(huán)境化學(xué)物為主要研究對(duì)象。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物：鹽酸苯丙醇胺， PPA。 機(jī)體對(duì)環(huán)境有害因素的反應(yīng) p19 圖 21 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng)，其中包括損害作用 和 非損害作用 。 二、毒性及其分級(jí) 影響毒性的因素： ? 性質(zhì) ：化學(xué)物的自身特征決定。 ? 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因： ① 物種 和 細(xì)胞學(xué)差異 （ 動(dòng) 、 植物細(xì)胞 ） ② 不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 （ 磺胺類藥物抗菌機(jī)理 ） ③ 不同 組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的 修復(fù)能力的差異 毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)（ toxic endpoint） 如： 急性：死亡 亞慢、慢性：生理、生化代謝－血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性：基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不多 ， 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級(jí)別的劃分 毒性級(jí)別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實(shí)際無(wú)毒 500115000 250000500000 500 無(wú)毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用 具有下列特點(diǎn) ： ? 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受 到影響，壽命可能縮短； ? 2. 機(jī)體功能容量降低； ? 3. 機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低； ? 4. 機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低； ? 5. 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng)， 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線， 但對(duì)特定的個(gè)體來(lái)說(shuō)，變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 同樣有人不能喝酒，主要也是乙醇分解酶的問(wèn)題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機(jī) 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機(jī) 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 ：指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸，其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥， 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 效應(yīng)器官是肌肉。 ? 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 ? 反應(yīng) （ response） 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，例如毫克等。 （ 3）、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制 散點(diǎn)圖 ，可得到一條曲線。 ? LD50越小，表示外源化學(xué)物毒性越強(qiáng)。 如：有機(jī)磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對(duì)硫磷對(duì)雄性動(dòng)物毒性大，而對(duì)硫磷和苯硫磷對(duì)雌性動(dòng)物毒性大。 未觀察到損害作用的劑量（ NOAEL）和最低可見有害作用劑量（ LOAEL）之關(guān)系 （ 4）安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake，ADI) 是以體重表達(dá)的每日容許攝入量，以此量終生攝入無(wú)可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性 (人標(biāo)準(zhǔn)體重為 60kg)。安全系數(shù)一般采用 100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù) 100是為物種間差異 (10)和個(gè)體間差異 (10)兩個(gè)安全系數(shù)的乘積。 細(xì)胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。在這個(gè)過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過(guò)小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜，高爾基體膜又可通過(guò)分泌小泡形成細(xì)胞膜。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進(jìn)行。 圖 2 單位膜（液態(tài)鑲嵌模型） 二、環(huán)境化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式 （一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ： 順濃度差，不需能量 濃度 ? 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂 /水分配系數(shù) 解離度：“成反比” 弱酸類：易于透過(guò)生物膜 pH值 弱堿類：與上相反 ? 濾過(guò)：環(huán)境化學(xué)物透過(guò)生物膜上的親水性孔道的過(guò)程 (比較膜孔與化學(xué)物的直徑 ) （二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 載體 逆濃度差，需能量 載體對(duì)化學(xué)物有一定的選擇性 載體有一定的容量 相似化學(xué)物間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 易化擴(kuò)散： 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物 順濃度差 需載體 如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞吞和胞吐）：分子較大 影響因素 ； 酶和菌類（機(jī)體因素） 胃腸道本身的因素 （機(jī)體因素） 環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度（化學(xué)物特性） 三、吸收 指 外源化學(xué)物從接觸部位轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程； 包括：呼吸道、消化道和皮膚吸收 飲水和食物由消化道吸收 胃 ： 弱有機(jī)酸較易吸收； 小腸： 弱有機(jī)堿較易吸收 胃腸道吸收方式 : 被動(dòng)擴(kuò)散、膜孔過(guò)濾、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬、胞飲 呼吸道吸收 ： 不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入人體循環(huán)分布全身 肺 分壓差和氣 /血分配系數(shù) 溶解度和相對(duì)分子量 通氣量 /血流量比值 顆粒物大小 空氣中的化學(xué)物吸收 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響吸收部位：易溶于水的在上呼吸道吸收，水溶性差的通過(guò)肺泡吸收 氣溶膠的沉積取決于顆粒物的大小 肺泡吸收方式： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 角質(zhì)層 ：分子量 300（ 限速屏障 ：皮膚角質(zhì)層） 表皮 連接角質(zhì)層：脂溶性物質(zhì)能通過(guò) 附屬物：毛囊、汗腺、皮脂腺 吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散 吸收過(guò)程：外源化學(xué)物 角質(zhì)層 表皮深層 真皮 真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)血管 人體 皮膚： 通透性較弱，但一些化學(xué)污染物還是能透過(guò) 四、分布與貯存 （一）分布 概念 分布不均勻； 特點(diǎn) 在各組織器官中 （無(wú)毒性作用） 貯存 游離 （毒性作用） 動(dòng)態(tài)平衡 大部分 +血漿蛋白質(zhì)； 起始濃度與血液 供應(yīng)有關(guān)； 器官 最終與化學(xué)物與 組織 的 親和力有關(guān)； 外源物與血漿結(jié)合是可逆的； 不同化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合； 分布不均勻的