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毒理學(xué)教程第三版周宗燦(完整版)

  

【正文】 1000,全球約20220 1968 日本愛知縣 米糠油 (PCBs污染 )中毒事件 皮疹、肝損傷、四肢麻木 發(fā)病約 8000,死亡 16 1972 日本 鎘污染稻米 “痛痛病” 發(fā)病 280,死亡 34 1984 印度博帕爾 異氰酸甲酯泄漏事件 急性肺疾病、失明、生殖障礙 中毒 202200,死亡6000,死胎 379/865孕婦 ? (三) 管理毒理學(xué) ( regulatory toxicology) 根據(jù)描述、機(jī)制毒理學(xué)的研究資料進(jìn)行科學(xué)決策,協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)、條例和管理措施并使之付諸實(shí)施,以確?;瘜W(xué)品、食品、藥品等進(jìn)入市場(chǎng)足夠安全,以保證人民群眾身心健康。 第一份下毒殺人的記錄出現(xiàn)在基督時(shí)代的羅馬帝國(guó)。 中世紀(jì) ( 1 1 17世紀(jì)):出現(xiàn)下毒、試毒者,最流行的毒藥是砒霜 近代 ?毒藥的正式研究開始于 19世紀(jì)早期,標(biāo)志是生理學(xué)家克勞德伯納得研究馬錢子的藥效 ?1814年,出版毒理學(xué)專著 ?1830年,幾乎所有的的無(wú)機(jī)化學(xué)物的成分都能通過(guò)化學(xué)分析的方式而得知,但不能分析出有機(jī)毒藥 ?1851年,比利時(shí)化學(xué)家讓塞爾維斯塔提取出生物堿 現(xiàn)代 ?20世紀(jì)初,砒霜使用率很高 ?20世紀(jì)中期,則非常流行使用氰化物毒藥 ?20世紀(jì)以后,工業(yè)大發(fā)展,化學(xué)藥品增多了,人工毒藥紛紛出現(xiàn)。如果不是猝死,則中毒者會(huì)出現(xiàn)頭疼、語(yǔ)言混亂或癱瘓,幾天之內(nèi),砷會(huì)侵入肝臟和腎臟。中毒的尸體有杏仁味,但不是所有的人能聞出來(lái),另外死者的血液變成櫻桃紅色。尸體仍然會(huì)抽搐,面目猙獰。 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 ?鴆酒 : 一種傳說(shuō)中的猛禽,比鷹大,鳴聲大而凄厲。 ?氰化物:氫氰酸、氰化鉀,一克可殺 500人 ?毒鼠強(qiáng):超過(guò)氰化物幾倍 是德國(guó)科學(xué)家在 1949年首次合成的,化學(xué)名稱為 “ 四亞甲基二砜四胺 ” ,其毒性極大,被實(shí)驗(yàn)動(dòng)物食入后,毒物未達(dá)到胃里毒性便發(fā)作,每 1000克體重使用 ,幾分鐘即可死亡,且化學(xué)結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定,不易降解,可造成二次、三次中毒。 早期癥狀有惡心、嘔吐及腹瀉等,繼之出現(xiàn)頭痛、頭昏、眩暈、軟弱無(wú)力,中毒的重要特征為視力紊亂:復(fù)視、斜視、瞳孔散大、視力模糊,同時(shí)伴有眼球震顫,這是眼內(nèi)外肌麻痹的結(jié)果。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?1813年,西班牙籍學(xué)者 奧菲拉 Orfila(1787 1853)27歲出版了第一本毒理學(xué)專著“ Traite de toxicologie(普通毒理學(xué) )” ,并提出毒理學(xué)是一門獨(dú)立的學(xué)科。 環(huán)境毒理學(xué)的研究對(duì)象 ? 各種生物特別是對(duì)人體產(chǎn)生危害的各種環(huán)境污染物,包括物理性、化學(xué)性及生物性污染物,其中以環(huán)境化學(xué)物為主要研究對(duì)象。 藥物毒理學(xué)之藥害事件 ? 鹽酸苯丙醇胺與腦卒中 ?? 藥物:鹽酸苯丙醇胺, PPA。 機(jī)體對(duì)環(huán)境有害因素的反應(yīng) p19 圖 21 外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng),其中包括損害作用 和 非損害作用 。 二、毒性及其分級(jí) 影響毒性的因素: ? 性質(zhì) :化學(xué)物的自身特征決定。 ? 化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因: ① 物種 和 細(xì)胞學(xué)差異 ( 動(dòng) 、 植物細(xì)胞 ) ② 不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)毒物 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異 ( 磺胺類藥物抗菌機(jī)理 ) ③ 不同 組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力 的差異 ④ 不同 組織器官 對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的 修復(fù)能力的差異 毒理學(xué)研究不同實(shí)驗(yàn)條件不同的毒性終點(diǎn)( toxic endpoint) 如: 急性:死亡 亞慢、慢性:生理、生化代謝-血液或病理學(xué)方面的變化 遺傳毒性:基因突變 、 chro畸變 、 畸形 、腫瘤形成 …… 故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不多 , 但不統(tǒng)一 物質(zhì)毒性級(jí)別的劃分 毒性級(jí)別 大鼠口服 LD50 相當(dāng)于人的致死劑量 mg/kg mg/kg g/人 極毒 1 稍嘗 劇毒 150 5004000 中等毒 51500 400030000 5 低毒 5015000 30000250000 50 實(shí)際無(wú)毒 500115000 250000500000 500 無(wú)毒 15000 500000 2500 外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用 具有下列特點(diǎn) : ? 1. 機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受 到影響,壽命可能縮短; ? 2. 機(jī)體功能容量降低; ? 3. 機(jī)體維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力降低; ? 4. 機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低; ? 5. 機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。 2. 局部或全身作用 ?局部毒性作用是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。 ? 不可逆作用是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在,甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。 ? 變態(tài)反應(yīng)是一種有害反應(yīng), 沒有典型的 S型劑量 反應(yīng)關(guān)系曲線, 但對(duì)特定的個(gè)體來(lái)說(shuō),變態(tài)反應(yīng)與劑量有關(guān)。 5. 特異體質(zhì)反應(yīng) ? 通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。 同樣有人不能喝酒,主要也是乙醇分解酶的問(wèn)題 圖 .攪拌型酸奶 1 培養(yǎng)罐 2 冷卻器 3 杯灌裝機(jī) 圖 .凝固型酸奶 1 杯灌裝機(jī) 2 培養(yǎng)室 3 速冷室 聯(lián)合作用的類型 ? 協(xié)同作用 :指兩種或兩種以上化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機(jī)體接觸,其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)作用強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們分別單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總和。例如馬錢子堿中毒可引起抽搐和驚厥, 靶器官 是中樞神經(jīng)系統(tǒng), 效應(yīng)器官是肌肉。 ? 生物效應(yīng)劑量標(biāo)志 可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 ? 反應(yīng) ( response) 指化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示,例如毫克等。 ( 3)、劑量 反應(yīng)曲線 ? 定義 以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制 散點(diǎn)圖 ,可得到一條曲線。 ? LD50越小,表示外源化學(xué)物毒性越強(qiáng)。 如:有機(jī)磷農(nóng)藥馬拉硫磷和甲基對(duì)硫磷對(duì)雄性動(dòng)物毒性大,而對(duì)硫磷和苯硫磷對(duì)雌性動(dòng)物毒性大。 未觀察到損害作用的劑量( NOAEL)和最低可見有害作用劑量( LOAEL)之關(guān)系 ( 4)安全限值 ① 每日容許攝入量 ②可耐受攝入量 ③參考劑量和參考濃度 ④最高容許濃度 ? ① 每日容許攝入量 (acceptable daily intake,ADI) 是以體重表達(dá)的每日容許攝入量,以此量終生攝入無(wú)可測(cè)量的健康危險(xiǎn)性 (人標(biāo)準(zhǔn)體重為 60kg)。安全系數(shù)一般采用 100,據(jù)認(rèn)為安全系數(shù) 100是為物種間差異 (10)和個(gè)體間差異 (10)兩個(gè)安全系數(shù)的乘積。 細(xì)胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。在這個(gè)過(guò)程中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過(guò)小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜,高爾基體膜又可通過(guò)分泌小泡形成細(xì)胞膜。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進(jìn)行。 圖 2 單位膜(液態(tài)鑲嵌模型) 二、環(huán)境化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式 (一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) : 順濃度差,不需能量 濃度 ? 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 脂 /水分配系數(shù) 解離度:“成反比” 弱酸類:易于透過(guò)生物膜 pH值 弱堿類:與上相反 ? 濾過(guò):環(huán)境化學(xué)物透過(guò)生物膜上的親水性孔道的過(guò)程 (比較膜孔與化學(xué)物的直徑 ) (二)特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn): 載體 逆濃度差,需能量 載體對(duì)化學(xué)物有一定的選擇性 載體有一定的容量 相似化學(xué)物間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制 易化擴(kuò)散: 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物 順濃度差 需載體 如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(胞吞和胞吐):分子較大 影響因素 ; 酶和菌類(機(jī)體因素) 胃腸道本身的因素 (機(jī)體因素) 環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度(化學(xué)物特性) 三、吸收 指 外源化學(xué)物從接觸部位轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程; 包括:呼吸道、消化道和皮膚吸收 飲水和食物由消化道吸收 胃 : 弱有機(jī)酸較易吸收; 小腸: 弱有機(jī)堿較易吸收 胃腸道吸收方式 : 被動(dòng)擴(kuò)散、膜孔過(guò)濾、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬、胞飲 呼吸道吸收 : 不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入人體循環(huán)分布全身 肺 分壓差和氣 /血分配系數(shù) 溶解度和相對(duì)分子量 通氣量 /血流量比值 顆粒物大小 空氣中的化學(xué)物吸收 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響吸收部位:易溶于水的在上呼吸道吸收,水溶性差的通過(guò)肺泡吸收 氣溶膠的沉積取決于顆粒物的大小 肺泡吸收方式: 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 角質(zhì)層 :分子量 300( 限速屏障 :皮膚角質(zhì)層) 表皮 連接角質(zhì)層:脂溶性物質(zhì)能通過(guò) 附屬物:毛囊、汗腺、皮脂腺 吸收方式:簡(jiǎn)單擴(kuò)散 吸收過(guò)程:外源化學(xué)物 角質(zhì)層 表皮深層 真皮 真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)血管 人體 皮膚: 通透性較弱,但一些化學(xué)污染物還是能透過(guò) 四、分布與貯存 (一)分布 概念 分布不均勻; 特點(diǎn) 在各組織器官中 (無(wú)毒性作用) 貯存 游離 (毒性作用) 動(dòng)態(tài)平衡 大部分 +血漿蛋白質(zhì); 起始濃度與血液 供應(yīng)有關(guān); 器官 最終與化學(xué)物與 組織 的 親和力有關(guān); 外源物與血漿結(jié)合是可逆的; 不同化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合; 分布不均勻的
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