【正文】 毒動(dòng)學(xué) （ ） 毒效學(xué) （ ） 毒動(dòng)學(xué) （ ） 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（ Renwick,1993） ?安全系數(shù) (safety factor， SF) ? 是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量 (NOAEL)提出安全限值時(shí)，為解決由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設(shè)置的轉(zhuǎn)換系數(shù)。安全系數(shù)一般采用 100，據(jù)認(rèn)為安全系數(shù) 100是為物種間差異 (10)和個(gè)體間差異 (10)兩個(gè)安全系數(shù)的乘積。 第三章 環(huán)境化學(xué)物的 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 與 生物轉(zhuǎn)化 毒物動(dòng)力學(xué) 毒性作用取決于： 1. 物質(zhì)固有毒性和接觸量 2. 在靶器官內(nèi)的濃度及持續(xù)時(shí)間 外源化學(xué)物在機(jī)體的作用過程 外源化學(xué)物 吸收 分布 排泄 代謝 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 生物轉(zhuǎn)化 機(jī)體 消除 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能 細(xì)胞 是人體和其它生物體的基本構(gòu)造單位。見 圖 1 一、生物膜結(jié)構(gòu)與功能 生物膜結(jié)構(gòu) 見圖 2 生物膜作用 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 能量轉(zhuǎn)換 物質(zhì)代謝 細(xì)胞識(shí)別 信息傳遞 氰化鉀 +線粒體內(nèi)膜細(xì)胞色素 C氧化酶 化學(xué)物質(zhì)的毒性作用與生物膜有關(guān) 有機(jī)磷 +半嵌入在質(zhì)膜的 Ach酯酶 某些環(huán)境化學(xué)物 +受體 外源化學(xué)物的吸收、 分布和排泄是 膜限制的過程 圖 1 細(xì)胞顯微結(jié)構(gòu) :細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基體膜、線粒體膜、質(zhì)體膜等膜結(jié)構(gòu)組成的統(tǒng)一整體。 細(xì)胞內(nèi)的各種膜在結(jié)構(gòu)上存在著直接或間接的聯(lián)系。 高爾基體膜的厚度和化學(xué)成分介于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與細(xì)胞膜之間。在活細(xì)胞中，這三種膜可以互相轉(zhuǎn)變。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以類似于 “ 出芽 ”的形式形成具有膜的小泡，小泡離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，移動(dòng)到高爾基體與高爾基體融合，成為高爾基體的一部分。 高爾基體又以 “ 出芽 ”方式形成小泡，移動(dòng)到細(xì)胞膜與細(xì)胞膜融合，成為細(xì)胞膜的一部分。 細(xì)胞內(nèi)的生物膜在結(jié)構(gòu)上具有一定的連續(xù)性。 3分鐘后標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在附有核糖體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。 科學(xué)家用 ３ Ｈ標(biāo)記亮氨酸供給豚鼠的胰腺細(xì)胞以合成蛋白質(zhì)。 17分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。 117分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細(xì)胞外的分泌物中。 科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)表明，腺體細(xì)胞在核糖體上合成的分泌蛋白，首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，加工形成比較成熟的蛋白質(zhì)。然后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以出芽方式形成具膜的小泡將它運(yùn)輸?shù)礁郀柣w進(jìn)行進(jìn)一步的加工。經(jīng)高爾基體加工成熟的蛋白質(zhì)再形成分泌小泡，通過細(xì)胞膜排出細(xì)胞外面。在這個(gè)過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜可通過小泡轉(zhuǎn)化成高爾基體膜，高爾基體膜又可通過分泌小泡形成細(xì)胞膜。 在蛋白質(zhì)的合成、運(yùn)輸與分泌過程中還需要能量，這些能量主要是由線粒體通過有氧呼吸合成的 ATP提供的。線粒體的內(nèi)膜上有進(jìn)行有氧呼吸所需的各種酶。 由此可見，細(xì)胞內(nèi)的各種生物膜不但在結(jié)構(gòu)上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。各種生物膜的分工合作、相互配合是細(xì)胞生命活動(dòng)協(xié)調(diào)進(jìn)行的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。 細(xì)胞的生物膜系統(tǒng)最少有以下三方面的功能： № 1：使細(xì)胞具有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。在物質(zhì)的運(yùn)輸與交換及信息傳遞中起決定性作用。 № 2：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。使各種化學(xué)反應(yīng)有序進(jìn)行。 № 3：將細(xì)胞分隔成許多小區(qū)室，使各種化學(xué)反應(yīng)能同時(shí)進(jìn)行而不互相干擾。 圖 2 單位膜（液態(tài)鑲嵌模型） 二、環(huán)境化學(xué)物通過生物膜的方式 （一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ： 順濃度差，不需能量 濃度 ? 簡單擴(kuò)散 脂 /水分配系數(shù) 解離度：“成反比” 弱酸類：易于透過生物膜 pH值 弱堿類：與上相反 ? 濾過：環(huán)境化學(xué)物透過生物膜上的親水性孔道的過程 (比較膜孔與化學(xué)物的直徑 ) （二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)： 載體 逆濃度差，需能量 載體對(duì)化學(xué)物有一定的選擇性 載體有一定的容量 相似化學(xué)物間有競爭性抑制 易化擴(kuò)散： 不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物 順濃度差 需載體 如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞吞和胞吐）：分子較大 影響因素 ； 酶和菌類（機(jī)體因素） 胃腸道本身的因素 （機(jī)體因素） 環(huán)境化學(xué)物的溶解度和分散度（化學(xué)物特性） 三、吸收 指 外源化學(xué)物從接觸部位轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程； 包括：呼吸道、消化道和皮膚吸收 飲水和食物由消化道吸收 胃 ： 弱有機(jī)酸較易吸收； 小腸： 弱有機(jī)堿較易吸收 胃腸道吸收方式 : 被動(dòng)擴(kuò)散、膜孔過濾、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、吞噬、胞飲 呼吸道吸收 ： 不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入人體循環(huán)分布全身 肺 分壓差和氣 /血分配系數(shù) 溶解度和相對(duì)分子量 通氣量 /血流量比值 顆粒物大小 空氣中的化學(xué)物吸收 氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響吸收部位：易溶于水的在上呼吸道吸收，水溶性差的通過肺泡吸收 氣溶膠的沉積取決于顆粒物的大小 肺泡吸收方式： 簡單擴(kuò)散 角質(zhì)層 ：分子量 300（ 限速屏障 ：皮膚角質(zhì)層） 表皮 連接角質(zhì)層：脂溶性物質(zhì)能通過 附屬物：毛囊、汗腺、皮脂腺 吸收方式：簡單擴(kuò)散 吸收過程：外源化學(xué)物 角質(zhì)層 表皮深層 真皮 真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)血管 人體 皮膚： 通透性較弱，但一些化學(xué)污染物還是能透過 四、分布與貯存 （一）分布 概念 分布不均勻； 特點(diǎn) 在各組織器官中 （無毒性作用） 貯存 游離 （毒性作用） 動(dòng)態(tài)平衡 大部分 +血漿蛋白質(zhì)； 起始濃度與血液 供應(yīng)有關(guān)； 器官 最終與化學(xué)物與 組織 的 親和力有關(guān)； 外源物與血漿結(jié)合是可逆的； 不同化學(xué)物競爭性結(jié)合； 分布不均勻的原因 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密； 毛細(xì)血管內(nèi)僅有一種轉(zhuǎn)運(yùn)體； （ 1）血腦屏障 組成 ： 毛細(xì)血管被星狀膠質(zhì)細(xì)胞包圍； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)間液中 protein很低； （ 2）胎盤屏障 （二）化學(xué)物的貯存 靶組織或靶器官 形式：非共價(jià)結(jié)合 血紅蛋白 結(jié)合力不同，競爭 化學(xué)物貯存庫 肝：配體蛋白 腎 金屬硫蛋白 +鋅、鎘 脂肪組織； +脂溶性環(huán)境有機(jī)化合物 骨骼組織；氟 OH,氟骨癥 鉛（ 90%）、 鍶 鈣 ， 骨肉瘤等 ? 毒物體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義 對(duì)急性中毒有保護(hù)作用 具有慢性致毒的潛在危害 五、排泄 ? 經(jīng)腎隨尿液排出 (腎 ) ? 經(jīng)膽汁通過腸道隨糞排出 (肝：膽汁 腸道 ) ? 隨各種分泌液排出 ? 其它排泄途徑 （一）經(jīng)腎隨尿排泄 （ 圖 圖 4） 腎臟的排泄功能 有： （ 1）排除機(jī)體的大部分代謝尾產(chǎn)物以及進(jìn)入體內(nèi)的異物； （ 2）排出過剩的電解質(zhì)。 圖 人體的泌尿排泄系統(tǒng) 圖 腎臟的結(jié)構(gòu) 圖 排泄的機(jī)理 排泄機(jī)理 ? 相互聯(lián)系的三環(huán)節(jié)（ 圖 5 ）： 腎小球 腎小管 被動(dòng)濾過 重吸收 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（排泌、 分泌 ） 腎小球被動(dòng)濾過 腎小球上有 分子大小 的 選擇性濾過膜（ 710nm) 分子大小 ： 以相對(duì)分子量 180D(如葡萄糖） 自由通過 重吸收 為 60kD為界限 60kD 化學(xué)物 通過 60kD 不能通過 排出 腎小管重吸收 對(duì)化學(xué)物的排泄起重要作用。 腎小管上皮細(xì)胞：葡萄糖、 Aa、有機(jī)酸類等（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）；