【正文】 靶器官 ，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為 效應(yīng)器官 。 ? 體內(nèi)劑量標(biāo)志 可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。 ? 易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。屬于計(jì)數(shù)資料，沒(méi)有強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能以 “ 陰性或陽(yáng)性 ” 、 “ 有或無(wú) ” 來(lái)表示，如死亡或存活、患病或未患病等，稱為質(zhì)反應(yīng)。 如果某種外源化學(xué)物與機(jī)體出現(xiàn)的某種損害作用 存在因果關(guān)系，則一定存在明確的劑量 效應(yīng)或 劑量 反應(yīng)關(guān)系。 ② 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50) ? 半數(shù)致死劑量或濃度 (LD50或 LC50):指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。 如：內(nèi)吸磷對(duì)大鼠經(jīng)口染毒的 LD50為 ，經(jīng)皮染毒時(shí) LD50為 。 ? 與閾劑量的情況類似， 損害作用能否檢出主要與檢測(cè)方法及樣本大小有關(guān) ,故稱未觀察到作用的劑量 (noobserved effect level， NOEL)或 未觀察到損害作用的劑量 (noobserved adverse effect level, NOAEL)顯得更為妥當(dāng)。 MAC的概念對(duì)生活環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境都適用，但人類在生活與生產(chǎn)活動(dòng)中的具體接觸情況存在較大差異，同一外源化學(xué)物在生活環(huán)境中與生產(chǎn)環(huán)境中的 MAC也不相同。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以類似于 “ 出芽 ”的形式形成具有膜的小泡，小泡離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，移動(dòng)到高爾基體與高爾基體融合，成為高爾基體的一部分。然后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以出芽方式形成具膜的小泡將它運(yùn)輸?shù)礁郀柣w進(jìn)行進(jìn)一步的加工。在物質(zhì)的運(yùn)輸與交換及信息傳遞中起決定性作用。 腎小管上皮細(xì)胞：葡萄糖、 Aa、有機(jī)酸類等（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）； 。各種生物膜的分工合作、相互配合是細(xì)胞生命活動(dòng)協(xié)調(diào)進(jìn)行的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。 117分鐘后，標(biāo)記的氨基酸出現(xiàn)在細(xì)胞膜內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的小泡及細(xì)胞外的分泌物中。 高爾基體膜的厚度和化學(xué)成分介于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜與細(xì)胞膜之間。 ? ④最高容許濃度 (maximal allowable concentration， MAC) 系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。 ? 慢性閾劑量（ chronic threshold dose, Limch） 則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。 如：異氰酸甲酯對(duì)大鼠的 LD50為 69mg/kg，對(duì)小鼠則為 120mg/kg。 特點(diǎn) ? LD100具有很大的波動(dòng)性。 如：樂(lè)果的注射量和小鼠死亡率的關(guān)系；職業(yè)病中的苯長(zhǎng)時(shí)間接觸與白血病發(fā)生率的關(guān)系 （ 14/105)。這類 效應(yīng) 稱為量反應(yīng)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。 ? 接觸生物學(xué)標(biāo)志 (biomarker of exposure) ? 是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。 ? 增強(qiáng)作用 ：一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使與其同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強(qiáng)，這種作稱為增強(qiáng)作用或增效作用。患病兒童患者因苯丙酮酸中毒造成大腦損傷，可出現(xiàn)先天性癡呆。 （ 三 ） 消化道過(guò)敏反應(yīng) 過(guò)敏原：魚(yú) 、 蝦 、 蛋 、 奶及一些藥物 。 指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同的抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的 特異性免疫應(yīng)答 。 ? 有些物質(zhì)兩種作用兼而有之。 ? 中毒后迅速恢復(fù)，說(shuō)明毒物能很快被排出或被解毒；反之則說(shuō)明解毒或排泄效率低，或已產(chǎn)生病理或生化方面的損害以致難以恢復(fù)。 ? 接觸 速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)接觸的量，高者毒性大。 解釋 ?一種化學(xué)毒物對(duì)機(jī)體的 損害能力 越大，其毒性越高。 化學(xué)品安全管理的基本模式 審批 監(jiān)督 研究對(duì)象廣泛，包括化學(xué)因素、物理因素、生物因素，而生物體包括人、動(dòng)物、植物，因此毒理學(xué)與藥理學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生物學(xué)有聯(lián)系；因而，毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、環(huán)境保護(hù)、動(dòng)物學(xué)、優(yōu)生優(yōu)育、職業(yè)勞動(dòng)保護(hù)和食品衛(wèi)生等領(lǐng)域中均有廣泛用途。 ? 1960年，美國(guó)是第一個(gè)成立了毒理學(xué)會(huì)的國(guó)家。 通過(guò)呼吸道吸入中毒，一般癥狀發(fā)展迅速且嚴(yán)重。 ?從肉毒桿菌中分離出毒素結(jié)晶至今已獲得七種（ A，B， C， D， E， F和 G）類型的毒素，能引起人員中毒的主要是 A、 B和 E型毒素，其中以 A型軍用意義最大。此毒傳自苗疆，以金蠶制粉成毒，無(wú)形無(wú)色 ?七巧化骨散 ：至毒之藥。它是葫蔓藤科植物葫蔓藤，一年生的藤本植物。很多植物含有馬錢(qián)子堿 ?癥狀：破壞中樞神經(jīng)，導(dǎo)致強(qiáng)烈反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮。固體需要吞食，氣態(tài)可由皮膚吸收。但固體與氣體中毒癥狀是有區(qū)別的。將藥物按其功能分為上品、中品和下品 。 研究領(lǐng)域 可分為：藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、食品毒理學(xué)、工業(yè)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)、法醫(yī)毒理學(xué)、分析毒理學(xué)、軍事毒理學(xué)、管理毒理學(xué)。 、診斷、急救解毒及相應(yīng)的治療措施。 ? 指化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康的有害作用，受條件（ 接觸途徑、進(jìn)入機(jī)體劑量和濃度、機(jī)體生理狀況等 ）影響。 按其用途和分布范圍可分為： ?工業(yè)化學(xué)品 ：如生產(chǎn)用原料、輔助劑以及生產(chǎn)中產(chǎn)生的中間體、副產(chǎn)品、雜質(zhì)、廢料和成品等 ?食品添加劑及食品污染物 ：如天然的或食品變質(zhì)后產(chǎn)生的毒素，以及各種食品添加劑如糖精、香精、食用色素和防腐劑等 ?日用化學(xué)品 ：如化妝品、洗滌用品、家庭衛(wèi)生防蟲(chóng)殺蟲(chóng)用品等 ?農(nóng)用化學(xué)品 ：如化肥、農(nóng)藥、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、瓜果蔬菜保鮮劑和動(dòng)物飼料添加劑等 ?醫(yī)用化學(xué)品 ：如各種用于診斷、預(yù)防和治療的化學(xué)物質(zhì)，如血管造影劑、醫(yī)用消毒劑和藥物等。毒理學(xué) TOXICOLOGY 化學(xué)物質(zhì)快速出現(xiàn)，環(huán)境污染日益嚴(yán)重 第一章 緒論 一、概念 二、毒理學(xué)的研究?jī)?nèi)容 三、毒理學(xué)的分類 四、毒理學(xué)的研究意義 五、毒理學(xué)的研究進(jìn)展 一、概念 毒理學(xué)是研究化學(xué)、物理和生物因素對(duì)機(jī)體的損害作用、生物學(xué)機(jī)制 (biological mechanisms)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) (risk assessment)和危險(xiǎn)度管理 (risk management)的科學(xué)。 I I 類 ： 人工合成的化學(xué)物質(zhì) ，包括工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品添加劑及食品污染物、農(nóng)用化學(xué)品、日用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、軍事毒藥、放射性核素等。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的不變的分子性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 的探討：從不同水平 (整體、器官、細(xì)胞及分子 )研究毒性損傷的機(jī)理。 研究對(duì)象 可分為：昆蟲(chóng)毒理學(xué)、獸醫(yī)毒理學(xué)、人體毒理學(xué)和植物毒理學(xué)。 中國(guó) 我國(guó)最早的一部藥物學(xué)專著 《 神農(nóng)本草經(jīng) 》 ，是秦漢時(shí)期眾多醫(yī)學(xué)家總結(jié)、搜集、整理當(dāng)時(shí)藥物學(xué)經(jīng)驗(yàn)成果的專著。謀殺中，多以固體吞食物出現(xiàn)，其實(shí)作為汽狀一樣可以用作毒藥使用。 ?名稱：氰化物，鉀氰化物，鈉氰化物、氫氰化物 ?毒性： 6級(jí) ?性質(zhì)：除氫氰化物為液體，氰氣和氰化氫為氣體外，其它為白色固體，帶有刺鼻的杏仁味道。 毒性： 6級(jí) ?性質(zhì)：無(wú)色水晶粉末，刺鼻氣味，可通過(guò)皮膚和眼睛中毒。 ?注意：少于常量的攝入不會(huì)引起任何癥狀，甚至可以殺死腸道中的寄生蟲(chóng) 傳統(tǒng)毒藥 馬錢(qián)子堿 中國(guó)傳統(tǒng)的毒藥 斷腸草： 是野生藤本植物，學(xué)名 雷公藤 ，莖高三四米，葉互生，花小色白，根、莖、葉劇毒。 ?金蠶蠱毒 ：天下毒物之最。 ?VX釩化合物 神經(jīng)毒素 ?炭疽毒素 ：在 100平方公里的范圍內(nèi)造成大規(guī)模殺傷要用 4噸蓖麻毒素，只需用一千克炭疽毒素孢子 ?肉桿菌毒素 ：一克可以殺 1200萬(wàn)人，是目前已知在天然毒素和合成毒劑中毒性最強(qiáng)烈的生物毒素 世界著名的毒藥 劇毒毒藥 肉桿菌毒素 ： 豬肉中的肉桿菌分泌出的毒素， 是一種含有高分子蛋白的神經(jīng)毒素，它主要抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛麻痹，特別是呼吸肌麻痹是致死的主要原因 。繼則脈搏加快，血壓下降，短時(shí)間抽搐，意識(shí)喪失，最終因呼吸衰竭、心力衰竭或繼發(fā)肺炎等而死亡。 毒理學(xué)發(fā)展史 毒理學(xué)的啟蒙和發(fā)展 發(fā)展 ?20世紀(jì) 發(fā)展為現(xiàn)代毒理學(xué)， 形成多學(xué)科交叉 ?建立學(xué)術(shù)隊(duì)伍 ? 1958年美國(guó)發(fā)行第一份專業(yè)雜志“ Toxicology and applied pharmacology毒理學(xué)和應(yīng)用藥理學(xué)”。 其研究目的是為保護(hù)生物體的健康或安全提供科學(xué)依據(jù)，因此從學(xué)科性質(zhì)上毒理學(xué)屬于 預(yù)防醫(yī)學(xué) ，貫穿了預(yù)防為主的思想。 按研究對(duì)象分 ?昆蟲(chóng)毒理學(xué) ?獸醫(yī)毒理學(xué) ?人體毒理學(xué) ?植物毒理學(xué) 六、 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按研究領(lǐng)域分 ?藥物毒理學(xué) ?環(huán)境毒理學(xué) ?食品毒理學(xué) ?工業(yè)毒理學(xué) ?臨床毒理學(xué) ?法醫(yī)毒理學(xué) ?分析毒理學(xué) ?軍事毒理學(xué) ?管理毒理學(xué) 按靶器官分 ?肝臟毒理學(xué) ?腎臟毒理學(xué) ?神經(jīng)毒理學(xué) ?生殖毒理學(xué) ?免疫毒理學(xué) ?血液毒理學(xué) ?皮膚毒理學(xué) ?…… 毒理學(xué) 展望 1. 從高度綜合到高度分化 按機(jī)制研究分 細(xì)胞毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 膜毒理學(xué) 生化毒理學(xué) 分子毒理學(xué) ? 第一個(gè)“ R”是替代試驗(yàn) (Replacement)， 即利用簡(jiǎn)單的生物系統(tǒng)如培養(yǎng)的細(xì)菌，哺乳 動(dòng)物和人的組織、細(xì)胞以及特殊的動(dòng)物器官 或非生物構(gòu)建體系等方法取代動(dòng)物試驗(yàn) ?第二個(gè) “ R” 是減少動(dòng)物的使用數(shù)量 (Reduction)，在保證實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，選 擇合適動(dòng)物和方法，改進(jìn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少動(dòng) 物用量 ?第三個(gè)“ R”是精化和改良技術(shù) (Refinement)， 盡量減輕實(shí)驗(yàn)過(guò)程對(duì)動(dòng)物造成不必要的痛苦和傷害 ?第四個(gè)“ R”責(zé)任 (Responsibility)，主要是增 強(qiáng)人們的倫理觀念，不僅對(duì)動(dòng)物負(fù)責(zé)，更 要對(duì)人類負(fù)責(zé)，保證各類產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)后， 在正常和可預(yù)見(jiàn)的使用條件下對(duì)消費(fèi)者無(wú)傷害 毒理學(xué) 展望 (3R原則 ) ? 應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的原理和技術(shù) 為建立高通量毒性檢測(cè)，有害因素鑒定方 法提供了技術(shù)支特 ?毒理基因組學(xué) ?生物標(biāo)志物：發(fā)展個(gè)體的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià) ?轉(zhuǎn)基因生物的應(yīng)用 毒理學(xué) 展望 3. 新技術(shù)新方法的應(yīng)用 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)程序的四個(gè)步驟 ? 危害性認(rèn)識(shí) ?劑量 反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià) ?接觸評(píng)定即明確人群接觸特定化學(xué)物總量，并闡明接觸特征 ?危險(xiǎn)度特征分析 毒理學(xué) 展望 4. 危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理 ?人類基因組計(jì)劃 (HGP,1990) ?環(huán)境基因組計(jì)劃 (EGP,1998) ?毒理基因組學(xué) (Toxicogenomics,2022) ?系統(tǒng)毒理學(xué) (Systems toxicology,2022) ?表基因組學(xué) ( Epigenomcs,2022) 毒理學(xué) 展望 5. 系統(tǒng)毒理學(xué) 通俗而言， 系統(tǒng)毒理學(xué) 是將 毒理基因組學(xué)，傳統(tǒng)毒理學(xué)和生物信息學(xué)融合在一起而形成的一個(gè)體系， 系統(tǒng)毒理學(xué)不僅要收集細(xì)胞成分信息，而且要了解這些成分對(duì)毒物應(yīng)答的對(duì)應(yīng)信息，因此，必需進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) “ 應(yīng)激測(cè)試 ” 以獲取生物體對(duì)該應(yīng)激的適應(yīng)、生存或死亡等方面的資料。 （ toxicity） 定義： 是指外源化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起 損害作用 的相對(duì) 能力 ，或簡(jiǎn)稱為損傷生物體的能力。 ? 接觸期限：接觸時(shí)間的長(zhǎng)短。 解釋： ? 一般說(shuō)來(lái)，接觸毒物后迅速中毒，說(shuō)明其吸收、分布快，作用直接；反之則說(shuō)明吸收緩慢或在作用前需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。 如： ? 一氧化碳引起機(jī)體的全身性缺氧。 4. 過(guò)敏反應(yīng) 定義： 過(guò)敏（超敏）反應(yīng) (hypersensitivicy)，也稱變態(tài)反應(yīng) (allergy)，是一種異常的免疫增強(qiáng)。 常見(jiàn)?。哼^(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性哮喘 。由于缺乏苯丙氨酸羥化酶不能生成酪氨酸，大量苯丙氨酸脫氨后生成苯丙酮酸，隨尿排出。 ? 拮抗作用 ：是兩種或兩種以上的化學(xué)污染物同時(shí)或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機(jī)體，其中一種化學(xué)