【正文】 污染物可干擾另一化學污染物原有的生物學作用，使其減弱，或兩種化學污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強度低于兩種化學污染物任何一種單獨輸入機體的強度。 ? 對個體危害的原因： ? 暴露于有害因素 ? 暴露的特定時間（年齡、生理狀況、營養(yǎng)） ? 個體的易感性（遺傳因素、性別、年齡、健康狀況） 哪些人可能是高危人群？ 五、生物學標志 (biomarker) ? 生物學標志是指外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標，可分為 接觸標志 ，效應標志和易感性標志 。 ? 易感性生物學標志 (biomarker of susceptibility) ? 是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質產生反應能力的指標。屬于計量資料，有強度和性質的差別，可以某種測量數(shù)值表示。其觀察結果只能以“有”或“無”、“異?！被颉罢！钡扔嫈?shù)資料來表示。如再降低劑量，即有存活者。 LD50的 影響因素 ?對同一種化學毒物，不同種屬動物敏感性不同。 ? 急性閾劑量（ acute threshold dose, Limac） 為與化學物質一次接觸所得。人群 (包括敏感亞群 )終身暴露于該水平時，預期在一生中發(fā)生非致癌 (或非致突變 )性有害效應的危險度很低，在實際上是不可檢出的。 細胞內的各種膜在結構上存在著直接或間接的聯(lián)系。 17分鐘后，標記的氨基酸出現(xiàn)在高爾基體中。 由此可見，細胞內的各種生物膜不但在結構上互相連系，在功能上也是既有分工又相互聯(lián)系的。 圖 人體的泌尿排泄系統(tǒng) 圖 腎臟的結構 圖 排泄的機理 排泄機理 ? 相互聯(lián)系的三環(huán)節(jié)（ 圖 5 ）： 腎小球 腎小管 被動濾過 重吸收 主動轉運（排泌、 分泌 ） 腎小球被動濾過 腎小球上有 分子大小 的 選擇性濾過膜（ 710nm) 分子大小 ： 以相對分子量 180D(如葡萄糖） 自由通過 重吸收 為 60kD為界限 60kD 化學物 通過 60kD 不能通過 排出 腎小管重吸收 對化學物的排泄起重要作用。 № 2：增大膜的面積，供酶、核糖體等附著在上面。經高爾基體加工成熟的蛋白質再形成分泌小泡，通過細胞膜排出細胞外面。 高爾基體又以 “ 出芽 ”方式形成小泡，移動到細胞膜與細胞膜融合，成為細胞膜的一部分。 （ 5）不確定系數(shù)（安全系數(shù)） (UF,safety factor,SF) 不確定系數(shù) 100倍 物種間差異 10倍 個體間差異 10倍 毒效學 （ ） 毒動學 （ ） 毒效學 （ ） 毒動學 （ ） 100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構成（ Renwick,1993） ?安全系數(shù) (safety factor， SF) ? 是根據(jù)所得的最大無有害作用劑量 (NOAEL)提出安全限值時，為解決由動物實驗資料外推至人的不確定因素及人群毒性資料本身所包含的不確定因素而設置的轉換系數(shù)。 ? 最小有作用計量、最低可見有害作用劑量 （ lowest observed adverse effect level， LOAEL）。 ?對某些化學毒物，雌雄動物敏感性不同。 ? LD50只是引起 50％反應率發(fā)生的一個點劑量，不能全面反映化學毒物的毒性特征。 劑量 反應關系研究所得參數(shù)可比較不同化學物的 毒性；是安全性評價和危險性評定的重要內容。 （ 1）、效應和反應 ? 效應 (effect)是量反應，指接觸一定劑量外來化學物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學改變。 生物學標志 接觸標志 效應標志 暴露 吸收劑量 靶劑量 生物學效應 健康效應 易感性標志 圖 22 從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系 如何尋找和建立 biomaker? 六、 劑量－反應關系 ?劑量 (dose) 是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素 。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準確判斷其機體暴露水平。效應器官可以是靶器官，或不是靶器官。 關于乳制品問題 有人喝乳產生腹瀉現(xiàn)象，可判斷為“乳糖不適癥”，其原因是體內缺少乳糖分解酶，不能使乳糖分解產生果糖和葡萄糖。 常見?。菏n麻疹、濕疹、皮炎、神經血管性水腫。當再次與該外源化學物接觸后，即可引發(fā)抗原抗體反應，產生典型的變態(tài)反應癥狀。一般情況下，機體接觸外源化學物的濃度愈低，時間愈短，造成的損傷愈輕，則脫離接觸后其毒性作用消失得就愈快。 ? 又如：致癌性外源化學物，人類一般要在初次接觸后 10～ 20年才能出現(xiàn)腫瘤。 2. 選擇毒性（ selective toxicity ） ? 定義： 指某種化學毒物只對某種生物產生損害作用 ，而對其它種類生物無害；或只對機體內某一組織器官有毒性 ， 而對其它組織器官不具有毒性作用 。 ? 毒性較 高 的物質，只要相對 較小 的劑量，即可對機體造成一定的損害；而毒性 較低 的物質，需要 較大 的劑量，才呈現(xiàn)毒性。 法律 行政管理部門 行政監(jiān)督 / 行政司法 新化學物質 環(huán)境中現(xiàn)有 新產品 化學物質安全性評價 危險度評價健康標準 /環(huán)境標準行政立法認證實驗室 /質量保證第二章 化學物對機體的作用 毒效學 一 、 毒效應譜 二 、 劑量 反應關系 三 、 毒性參數(shù)和安全閾值 一 、 毒物 （ toxicant, poison, toxic substance） 及其損害作用 在一定的條件下 ， 以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能 ， 引起暫時或永久性的病理改變 、 甚至危及生命的化學物質 。 動物試驗 體內試驗 體外試驗 一般毒性 試驗 特殊毒性 試驗 微生物 試驗 哺乳動物 試驗 急性毒性 亞急性毒性 亞慢性毒性 慢性毒性 致突變 致癌 致畸 致突變 器官水平 組織水平 細胞水平 亞細胞水平 分子水平 環(huán)境 毒理學 研究方法 人體觀察 (Human Toxicology) ?臨床毒理學 ?通過中毒事故的處理和治療 ?人體志愿者試驗：低濃度、短時間、輕度、可逆 環(huán)境 毒理學 研究方法 流行病學研究 (Epidemiological Study) ?描述性流行病學調查：提出病因假 設、已知病因了解嚴重程度 ?分析性流行病學調查：驗證假設， 確定因果關系 藥物毒理學之藥害事件 ?磺胺酏劑與腎臟損害 ?? 藥物：二甘醇的磺胺酏劑； ?? 治療：感染性疾病； ?? 美國，馬森吉爾藥廠，未經批 準，采用二甘醇代替酒精； ?? 危害：腎功能衰竭； 藥物毒理學之藥害事件 ? 拜斯停與橫紋肌溶解癥 ?? 藥品名：西立伐他汀鈉片 ?? 治療：高脂 /膽固醇血癥； ?? 德國拜爾公司， 1997年上市；我國 2022年4月進口； ?? 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； ?? FDA于 2022年 8月 8日，我國于 2022年 8月9日，禁止使用拜斯停。 ? 環(huán)境毒理學屬于環(huán)境科學的范疇，也是生命科學和毒理學的分支學科。 allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. ?All things are poison and nothing is without poison, only the dose permits something not to be poisonous. ?所有的物質都是毒物，沒有一樣沒有毒，只有劑量才能使藥物不成為毒物”。 肉毒毒素經消化道吸收中毒，一般經過 12～ 72h的潛伏期，開始出現(xiàn)全身中毒癥狀。將此嚼碎服下能制百毒。 一般的解毒方法是洗胃，服碳灰，再用堿水和催吐劑，洗胃后用綠豆、金銀花和甘草急煎后服用可解毒。并且只要中毒者說話或做動作就會再次痙攣。攝入量可致死的話，中毒者呼吸急促，頭暈，面色發(fā)紅，惡心，嘔吐，心動過速，血壓下降，抽搐， 4h內死亡，就算注射鈉硝酸鹽， 10h后仍會死亡。最常見的則是胃劇痛，還有腹瀉并帶血，嘔吐，體溫下降，血壓下降，頭暈，痙攣，嚴重的是昏迷，血液循環(huán)停止導致死亡。 ?公元 1590年，明代李時珍 《 本草綱目 》 對許多毒物均有記載。 南美箭毒樹（馬錢子屬馬錢科），見血封喉，用于毒鏢和毒箭 。 ? 用途：預防、治療、管理。 選擇毒性 (selective toxicity) 在一定的條件下，一種外源性化學物質只對某種生物有損害作用，而對其他種類的生物則沒有損害作用，或者只對生物體內某些組織器官產生毒性，而對其他組織器官無毒性作用。根據(jù)其來源可分為以下幾種： ① 動物毒素：由低等動物產生的毒素，如蛇毒、蝎毒； ② 植物毒素：由植物產生的毒素，如秋水仙堿、龍葵素； ③ 霉菌毒素：由某些霉菌產生的毒素，如黃曲霉毒素； ④ 細菌毒素：為細菌產生的毒素，其中存在于細菌細胞內的毒素稱為 內毒素 ，在細菌內合成后排出菌體的毒素稱為 外毒素 。 毒物 在一定條件下， 較小劑量 即能夠對機體產生損害作用或使機體出現(xiàn) 異常反應 的外源性化學物質(xenobiotics)稱為毒物 (toxicant)。 毒物可以是固體、液體和氣體； 與機體接觸或進入機體后，能與機體相互作用，發(fā)生物理化學或生物化學反應，引起機體功能和(或 )器質性的暫時性或永久性損害，嚴重的甚至危及生命。 ?軍事毒物 ：主要指用于軍事上的一些化學物質，如芥子氣等各種戰(zhàn)爭毒劑等。 選擇毒性的原因 ： ?物種和細胞學的差異 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質親和 力的差異 金屬離子 不同植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質在體 內生物轉化過程的差異 氰化物 動植物 ?不同生物及其組織器官對外源性化學物質所致 損害的修復能力的差異 毒性作用 根據(jù)其作用特點、發(fā)生的時間和部位，按不同的方法進行 分類 ： ?速發(fā)和遲發(fā)性毒性作用 ?局部和全身毒性作用 ?可逆和不可逆作用 ?過敏性反應 ?高敏感性與高耐受性 ?特異體質反應 相同劑量下個體反應數(shù)量 外源化學物對機體的毒性作用過程 外源化學物 吸收 分布 代謝 終毒物 排泄 靶器官 分子 細胞 器官 毒效應 毒物動力學 毒效動力學 中毒：生物體受毒物作用引起的功能或器質性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài) 二、毒理學的研究內容 ：研究外源化合物進入機體的各種可能途徑 (呼吸道、消化道、皮膚等 )及影響吸收的各種因素，包括化合物本身、機體機能狀態(tài)及環(huán)境因素等。 ? 證實與人類直接相關的實驗動物中所觀 察到的損害 (如癌癥、出生缺陷等 ) 有機磷 ? 驗證與人類可能無關的發(fā)生于實驗動物 中的有害效應 糖精 ? 設計和生產較為安全的化學物以及合理 治療化學中毒和臨床疾病 反應停 ? 進一步加深對相關基礎學科的了解 河豚毒素 機制毒理學研究資料主要有以下四方面用途 年代 國家 /地點 毒物 /藥物 中毒后果 受影響人數(shù) 1930 美國底特律 磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒 遲發(fā)性神經病(OPIDP) 約 16000 19351937 歐洲、美 國、巴西 二硝基酚、三苯乙烯 白內障、骨髓抑制 約 10000 1937 美國 磺胺酏劑、非那西丁 腎功能衰竭 發(fā)病 358，死亡 107 1945 日本廣島 原子彈爆炸 (熱輻射、核污染、輻射雨 ) “原子病” 死亡 186940 1950 日本水俁市 甲基汞廢水污染 “水俁病” 發(fā)病 182，死亡 50 1952 英國倫敦 煙霧事件 (SO金屬粉塵污染 ) 心、肺疾病 死亡約 4000 19561961 歐洲、亞洲、 澳洲、拉丁美洲、非洲 反應停 短肢畸形兒(“海豹事件” ) 西德 60008000，日本