化藥31類新藥替米沙坦膠囊研究開發(fā)可行性研究報(bào)告(編輯修改稿)
2025-06-08 22:46 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 替米沙坦膠囊外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度和含量測(cè)定，各項(xiàng)目的檢查，按上述2項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、《中國(guó)藥典》2000年版二部片劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定以及《藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行穩(wěn)定性考察，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月、長(zhǎng)期試驗(yàn)18個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)與0月檢驗(yàn)結(jié)果比較，均無(wú)明顯變化，確定本品貯藏條件為密封保存。 （5）、藥理毒理研究藥效學(xué)、體外試驗(yàn)：體外試驗(yàn)證實(shí)，本品可競(jìng)爭(zhēng)性抑制125I血管緊張素Ⅱ與大鼠肺組織AT1受體的結(jié)合，其抑制常數(shù)（Ki）,作用較氯沙坦強(qiáng)約6倍（），但對(duì)其它受體，尤其是心血管系統(tǒng)的受體，如內(nèi)皮素受體、乙酰膽堿受體、兒茶酚胺類受體均無(wú)影響。此外，還能顯著抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的兔主動(dòng)脈收縮。、動(dòng)物試驗(yàn):，可使劑量反應(yīng)曲線呈劑量依賴性右移。給麻醉大鼠同樣劑量，可抵消或減弱血管緊張素Ⅱ靜注（）引起的升壓反應(yīng)，并至少維持2h。口服本品對(duì)各種高血壓模型均可顯著降壓，并呈劑量依賴性，包括腎血管性高血壓大鼠，自發(fā)性高血壓大鼠，鈉耗竭性昏迷獼猴以及轉(zhuǎn)基因大鼠。、排鈉作用，但對(duì)鉀和肌酐的排泄無(wú)影響。給轉(zhuǎn)基因大鼠口服本品降壓劑量1mg/kg/day和3mg/kg/day，結(jié)果與未治療組相比，可顯著減輕心室肥厚，并可防止腎小球硬化和蛋白尿。志愿受試者研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法，給42名健康志愿受試者分別口服80mg，觀察血管緊張素Ⅱ升壓反應(yīng)的變化，結(jié)果以40mg抑制作用最強(qiáng)。，故可日服一次。如在給藥前3小時(shí)給予利尿劑或排鈉利尿劑，可顯著增強(qiáng)本品作用，但血管緊張素和腎素可代償性增高。藥動(dòng)學(xué)口服本品易吸收，單劑40mg的Tmax平均為1h，約7d方可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其絕對(duì)生物利用度為43%，蛋白結(jié)合率99%，主要分布在肝臟，其次為血液、腎上腺皮質(zhì)和心臟，腦內(nèi)極少。本品t1/2約24h。84%以原形，少量為代謝物從糞便與尿中排泄，前者占98%，約5天后全部排出體外。毒理學(xué)、急性毒理：大鼠口服給替米沙坦2000mg/kg，沒(méi)有動(dòng)物死亡，未發(fā)現(xiàn)臨床中毒癥狀，尸檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的損害；靜脈注射時(shí)LD50為150200mg/kg(雄性)和200250mg/kg(雌性)；狗口服替米沙坦的近似中位致死量（ALD50）高于2000mg/kg。、長(zhǎng)期毒理：大鼠灌胃給藥劑量500mg/kg/day，連續(xù)26周導(dǎo)致9只動(dòng)物死亡（共20只），死因主要為胃腸道損害。雄性大鼠在灌胃給藥4mg/kg/day、飲食中給藥15 mg/kg/day、靜脈注射20 mg/kg/day、可觀察到劑量相關(guān)性體重增加量下降和進(jìn)食量下降，雌性大鼠只在500mg/kg/day連續(xù)26周可觀察到劑量相關(guān)性體重增加量下降和進(jìn)食量下降?？诜?0mg/kg/day、靜脈注射20 mg/kg/day可觀察到輕到中度貧血、凝血時(shí)間下降和BUN、肌酸、醛固酮升高；口服4mg/kg/day及以上劑量26周和靜脈注射20mg/kg/day4周可見腎臟重量升高（但在104周100mg/kg/day時(shí)出現(xiàn)下降）；在某些試驗(yàn)中出現(xiàn)藥物相關(guān)性的、非劑量依賴性的肝臟和胸腺重量下降，但在高劑量組動(dòng)物經(jīng)過(guò)恢復(fù)期后，其器官重量與對(duì)照組無(wú)區(qū)別。肉眼觀察所見的主要的藥物相關(guān)性的損害為胃黏膜潰瘍和糜爛，微觀檢查可見胃腸道潰瘍、感染和纖維化，腎臟病理改變主要為JGA上皮細(xì)胞增生/肥大，JGA潰瘍、糜爛和肥大都是可逆的。狗口服和靜脈注射均未出現(xiàn)死亡，所有劑量組動(dòng)物都出現(xiàn)了嘔吐但其頻率無(wú)劑量相關(guān)性，雌性犬口服50mg/kg/day及以上、靜脈注射5mg/kg/day及以上劑量時(shí)可見劑量依賴性體重下降；10mg/kg/day連續(xù)給藥1月可見輕到中度貧血、JGA增生/肥大、BUN、肌酸和鎂離子濃度增加，JGA增生似乎是可逆的（因?yàn)榻?jīng)過(guò)6周恢復(fù)期后未見此現(xiàn)象）；僅在52周試驗(yàn)的5mg/kg/day劑量組出現(xiàn)藥物相關(guān)性的、非劑量依賴的心臟重量下降；口服4周160mg/kg/day和52周50mg/kg/day及以上時(shí)出現(xiàn)與藥物有關(guān)腎小管損害/萎縮；口服40mg/kg/day及以上劑量連續(xù)給藥4周時(shí)出現(xiàn)了胃和/或十二指腸糜爛和潰瘍，并拌有輕到中度白血球計(jì)數(shù)增加，停藥后很快恢復(fù)，靜脈注射50mg/kg/day連續(xù)4周未出現(xiàn)此現(xiàn)象。臨床評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)服用本品后血漿中血管緊張素濃度和腎素活性的增加呈劑量依賴性，健康受試者服用80mg時(shí)不影響血漿醛固酮水平。高血壓患者多劑量服用本品后，對(duì)電解質(zhì)和代謝功能（膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、葡萄糖、尿酸等）無(wú)明顯影響。若干安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，首次服用本品即可出現(xiàn)降壓作用，最大降壓作用是在服藥的第4周開始，停藥1周內(nèi)血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平。對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期（輕度和中度）高血壓患者的治療目的，是使臥位舒張壓不超過(guò)90mmHg或下降至少10mmHg。對(duì)于糖尿病或腎功能不全患者，使血壓下降到130/85mmHg即可。對(duì)于收縮壓高達(dá)179mmHg的分離型高血壓患者，降壓20mmHg即可，若收縮壓高于180mmHg，則應(yīng)使其降至160mmHg以下。對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ（重度）高血壓患者，在調(diào)整劑量初期應(yīng)每周檢查兩次，在治療的第一個(gè)月內(nèi)應(yīng)使臥位血壓逐步降至96100mmHg,降壓節(jié)奏不宜過(guò)快。本品毒性的早期癥狀是低血壓和心動(dòng)過(guò)速，對(duì)于有低血壓危險(xiǎn)因素（充血性心力衰竭、高劑量利尿劑或正在利尿治療、透析或嚴(yán)重血容量不足）的高血壓患者，應(yīng)注意其眩暈、頭暈?zāi)垦?、暈厥、體位性癥狀等低血壓表現(xiàn)。如果出現(xiàn)發(fā)燒、淋巴結(jié)腫大、喉痛等癥狀，立即檢查細(xì)胞計(jì)數(shù)，還應(yīng)指導(dǎo)患者在感覺(jué)呼吸或吞咽困難和面部、口唇、舌、聲門、喉頭、肢端等部位腫脹時(shí)，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)師。通過(guò)對(duì)3700多名（包括1900例治療6個(gè)月以上，至少1300例治療1年以上）的患者的考察表明，本品的不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性，一般不需要停藥，常見的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染（7%）、背痛（3%）、鼻竇炎（3%）、腹瀉（3%）、嗜睡、頭暈?zāi)垦：瓦^(guò)敏反應(yīng)。下列不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)（發(fā)生率為1%左右）：流感樣癥狀、消化不良、肌痛、尿路感染、腹痛、頭痛、眩暈、乏力等?？傊婷咨程故且婚L(zhǎng)效、高效、低毒的新型AT拮抗劑，適用于對(duì)其它降壓藥不能耐受或過(guò)敏的各型高血壓患者。（５）、臨床研究采用標(biāo)準(zhǔn)3制劑，3周期的三重3x3拉丁方式自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以24例男性健康志愿受試者，單劑量口服山東省平原制藥廠研制的替米沙坦片（受試品A）或我公司研制的替米沙坦膠囊（受試品B），并與市售德國(guó)勃林格殷格翰國(guó)際公司生產(chǎn)的替米沙坦片（參比品R）進(jìn)行人體相對(duì)生物等效性比較研究。以高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定健康志愿受試者服藥后48小時(shí)內(nèi)血漿中替米沙坦?jié)舛?以3P97和ndst21w軟件計(jì)算替米沙坦藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并將數(shù)據(jù)作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果表明：替米沙坦受試品A、替米沙坦受試品B和替米沙坦參比品R的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間T
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