化藥31類新藥替米沙坦膠囊研究開發(fā)可行性研究報(bào)告(已改無(wú)錯(cuò)字)
2023-06-12 22:46:14 本頁(yè)面
【正文】 max（實(shí)測(cè)值）、峰值血漿濃度Cmax（實(shí)測(cè)值） ng/ml、 ng/，藥時(shí)曲線下面積AUC（048h）、。Cmax 和Tmax取實(shí)測(cè)值，Cmax和AUC經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后，將替米沙坦受試品A和受試品B的Cmax和AUC分別與替米沙坦參比品R的Cmax和AUC作配對(duì)雙單側(cè)t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理，將兩種替米沙坦受試品Tmax的實(shí)測(cè)值分別與參比品Tmax的實(shí)測(cè)值采用非參數(shù)KruskallWallis法統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果表明：兩種替米沙坦受試品的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與參比品的各主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P），山東省平原制藥廠研制的替米沙坦片（受試品A）和我公司研制的替米沙坦膠囊（受試品B）% %，三種替米沙坦制劑在人體內(nèi)具有生物等效性。（６）、項(xiàng)目技術(shù)路線（７）、在2000年國(guó)內(nèi)還沒(méi)有替米沙坦膠囊這個(gè)品種，國(guó)外也僅有替米沙坦片上市。屬國(guó)內(nèi)領(lǐng)先技術(shù)。作為膠囊劑型進(jìn)行研究，在工藝配方技術(shù)上是個(gè)創(chuàng)新。（8）、項(xiàng)目實(shí)施基礎(chǔ)條件藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人才：公司擁有研發(fā)人員10人，生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)人員有32人，其中執(zhí)業(yè)藥師5人，均為大專以上學(xué)歷，具有多年的藥品研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，人員保持相對(duì)的穩(wěn)定，能過(guò)保證項(xiàng)目的順利實(shí)施。資金投入：目前已完成申報(bào)前的各項(xiàng)研究工作，已申報(bào)到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)司待審批，預(yù)計(jì)今年年底可取得批準(zhǔn)文號(hào)。目前為止已投入資金達(dá)300萬(wàn)。技術(shù)裝備：按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求編制了詳細(xì)的工藝流程（含有各工序的工藝技術(shù)控制點(diǎn)及工藝技術(shù)指標(biāo)）和完整的檢驗(yàn)操作規(guī)程及檢驗(yàn)操作規(guī)程和原、輔、包裝材料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。符合GMP要求的生產(chǎn)廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備及檢驗(yàn)儀器，水電氣完全能夠滿足生產(chǎn)的要求。具有完善的采購(gòu)供應(yīng)體系、嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系及符合GMP要求的膠囊劑生產(chǎn)線及生產(chǎn)設(shè)備和倉(cāng)貯條件。擁有一套健全的管理制度。（二）項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)劑型的創(chuàng)新：本項(xiàng)目的劑型在當(dāng)時(shí)立項(xiàng)時(shí)國(guó)內(nèi)還沒(méi)有膠囊劑，國(guó)外也僅有替米沙坦片上市，作為膠囊劑開發(fā)研究屬填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白。技術(shù)的創(chuàng)新：采用替米沙坦與堿性物質(zhì)成鹽后提高其在體內(nèi)的溶出及生物利用度，經(jīng)人體生物利用度試驗(yàn)表明：%，具有生物等效性。組方的創(chuàng)新：采用替米沙坦、氫氧化鈉、葡甲胺、山梨醇、12%聚維酮K硬脂酸鎂的有效組合，經(jīng)江西省科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所查新，這種組方為國(guó)內(nèi)先進(jìn)組方，具有一定的創(chuàng)新性。（三）本項(xiàng)目國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)、外有關(guān)該品研究現(xiàn)狀及生產(chǎn)、使用情況替米沙坦為德國(guó)Boehringer Ingelheim公司首先研制開發(fā)，于1999年3月首先在美國(guó)上市，同月在德國(guó)獲準(zhǔn)上市。2000年2月在英國(guó)上市，劑型為白色素片，有40mg和80mg兩種規(guī)格。本品口服后吸收迅速，30分鐘至1小時(shí)內(nèi)達(dá)血漿峰值，消除t1/2為24小時(shí)，可一日一次使用，適應(yīng)癥為單獨(dú)或與其它抗高血壓藥物聯(lián)合用于原發(fā)性高血壓的治療；成人推薦劑量為40mg，一日一次，通常治療48周后可達(dá)到最大降壓效果。臨床研究近年來(lái)，使用最為廣泛的高血壓治療藥物為鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，該兩類藥物占抗高血壓藥物市場(chǎng)的3/4以上。臨床研究比較了替米沙坦與上述兩類藥物的療效。（1）與鈣拮抗劑比較在一組185例中度高血壓病人中的研究顯示，本品40120mg與氨氯地平5或10mg療效相似，比較平均24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，本品可使血壓降低18/11mmHg，氨氯地平則降低16/9mmHg，但在后期，本品對(duì)舒張壓的降低作用更佳（P）。（2）與ACEI比較隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，替米沙坦組221例，一日40160mg，賴諾普利組116例，一日1040mg，療程1年。結(jié)果，兩組療效相近，替米沙坦組74%病人和賴諾普利組72%病人在412周內(nèi)舒張壓降至90mmHg以下，分別使用本品40mg和賴諾普利10mg，則各有45%和43%病人血壓得到控制。與ACE抑制劑相比，沙坦類藥物不僅有效，而且更安全，更理想。（3）與其它沙坦類藥物比較隨機(jī)雙盲研究觀察207例輕中度高血壓病人使用本品一日40或80mg，或氯沙坦鉀一日50mg的療效，為期6周，結(jié)果與安慰劑組相比，兩藥能顯著降低24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，但在降壓后6小時(shí)，本品作用明顯大于氯沙坦鉀（）。不良反應(yīng)替米沙坦一日20160mg的不良反應(yīng)總發(fā)生率與安慰劑相似，其最常見不良反應(yīng)如上呼吸道感染（7%）、暈眩（5%）、背疼（3%）、竇炎（3%）、腹瀉（3%）等的發(fā)生率亦與安慰劑組相似（分別為6%，6%，1%，3%和2%）。替米沙坦所致咳嗽的發(fā)生率（%）稍高于安慰劑，但明顯低于賴諾普利（60%）。沙坦類藥物一上市，短短幾年已經(jīng)得到臨床醫(yī)生和病人的普遍肯定，銷售額迅速上升，氯沙坦自1997年來(lái)一直處于美國(guó)處方藥銷售額前200位之列，且到1999年約升至前70位，纈沙坦（1998）和厄貝沙坦（1999）也先后進(jìn)入前200位。目前，在我國(guó)上市并投入臨床使用的這類藥物有兩個(gè)，一個(gè)是由杭州默沙東制藥有限公司進(jìn)口分裝的氯沙坦片劑，商品名為科素亞，1998年7月正式上市。另一個(gè)是由北京諾華制藥有限公司進(jìn)口分裝的纈沙坦（valsartan），商品名代文，1998年8月上市?？扑貋喩鲜泻?，1999年全國(guó)銷售額即達(dá)到人民幣5132萬(wàn)元，2000年16月份科素亞在入網(wǎng)的14個(gè)城市代表醫(yī)院的銷售額即達(dá)到553萬(wàn)元人民幣，推測(cè)2000年全年在14個(gè)城市銷售額最少也可達(dá)到1106萬(wàn)元人民幣，全國(guó)的銷售額估計(jì)約為1億人民幣，2000年較1999年增長(zhǎng)率為97%。（四）項(xiàng)目技術(shù)成熟性本項(xiàng)目連續(xù)進(jìn)行了三批的中試，經(jīng)江西省藥品檢驗(yàn)所檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，說(shuō)明本項(xiàng)目技術(shù)已經(jīng)成熟。（五）項(xiàng)目產(chǎn)品市場(chǎng)調(diào)查與競(jìng)爭(zhēng)能力預(yù)測(cè)行業(yè)及市場(chǎng)概述：高血壓是心、腦和腎血管疾病的主要危害因素，在大多數(shù)國(guó)家有高達(dá)15%25%的成年人患有高血壓，高血壓是成年人死亡和傷殘的首要病因。 國(guó)內(nèi)以往開發(fā)研究的高血壓藥物的治療功效得到了臨床醫(yī)生及病人的肯定。但在臨床應(yīng)用過(guò)程中，這些藥物的不良反應(yīng)也日益明顯，例如利尿劑可以引起虛弱、心悸、電解質(zhì)代謝紊亂；阻滯劑可以引起疲勞、支氣管痙攣、肢冷及低血糖恢復(fù)延遲；鈣拮抗劑可以引起潮紅、局部水腫、頭痛和便秘；ACE抑制劑可以引起咳嗽和皮疹。由于高血壓病人平時(shí)并沒(méi)有明顯的癥狀，因此這些藥物的不良反應(yīng)就會(huì)影響病人服藥的順應(yīng)性，從而影響療效。替米沙坦膠囊是血管緊張素（AT）II受體拮抗劑（沙坦類藥物）中生物利用度較高，尤其是半衰期最長(zhǎng)的一個(gè)，每天服用一次，每次一粒，能夠在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)降壓，在療效、使用及不良反應(yīng)等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，極具市場(chǎng)前景。我公司采用先進(jìn)的工藝配方技術(shù)研究開發(fā)的替米沙坦膠囊，質(zhì)量研究表明：%、RSD%；連續(xù)三批在光照4500lx、高溫（40℃、60℃）及高濕（RH75%、%）的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)6個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定
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