化藥31類新藥替米沙坦膠囊研究開發(fā)可行性研究報告-wenkub
2023-05-27 22:46:14 本頁面
【正文】 管理局審批。項目計劃目標總體目標：預(yù)計2006年年底可取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號，2007年1月試生產(chǎn)，2009年可達產(chǎn)，達產(chǎn)產(chǎn)量可達到8000萬粒，年新增銷售收入可達2136萬元，年新增利潤可達561萬元，上交稅金可達723萬元。經(jīng)市場預(yù)測表明：全國沙坦類高血壓藥物銷售額超億元人民幣，而我公司研究開發(fā)的替米沙坦膠囊與在國內(nèi)上市的氯沙坦片和纈沙坦片相比具有生物利用度高、半衰期長等優(yōu)點，而且在治療費用方面，三者不是很明顯，因此，替米沙坦膠囊上市后預(yù)期會取得較好的成績。⑵、與ACEI比較：替米沙坦組（221例）74%病人和賴諾普利組（116例）72％病人在412周內(nèi)舒張壓降至90mmHg以下，由此可知，替米沙坦不僅有效，而且更安全，更理想。經(jīng)文獻和專利檢索，沒有相關(guān)報導，具有很大的優(yōu)越性和創(chuàng)新性。由于高血壓病人平時并沒有明顯的癥狀，因此這些藥物的不良反應(yīng)就會影響病人服藥的順應(yīng)性，從而影響療效。替米沙坦是同類藥物中生物利用度較高，尤其是半衰期最長的一個，具有明顯優(yōu)勢。國內(nèi)以往開發(fā)研究的高血壓藥物的治療功效得到了臨床醫(yī)生及病人的肯定。本項目采用先進的工藝配方技術(shù)精制而成，經(jīng)臨床研究證明，能有效地提高藥品在體內(nèi)的溶出及生物利用度?？尚行匝芯繄蟾婺? 錄第一章 項目目的和意義 １第二章 申報單位情況 ７第三章 項目的技術(shù)可行性和成熟性分析 9第四章 項目實施進度方案 24第五章 投資估算與資金籌措 25第六章 經(jīng)濟、社會效益分析 26第一章 項目目的和意義項目概述本項目屬于生物、醫(yī)藥領(lǐng)域2007年度重點支持方向的創(chuàng)新項目。所采用的先進工藝配方技術(shù)，經(jīng)江西省科學技術(shù)情報研究所查新結(jié)果表明，屬創(chuàng)新技術(shù)，不涉及侵權(quán)。但在臨床應(yīng)用過程中，這些藥物的不良反應(yīng)也日益明顯，例如利尿劑可以引起虛弱、心悸、電解質(zhì)代謝紊亂；阻滯劑可以引起疲勞、支氣管痙攣、肢冷及低血糖恢復延遲；鈣拮抗劑可以引起潮紅、局部水腫、頭痛和便秘；ACE抑制劑可以引起咳嗽和皮疹。該類藥物每日所需治療費用相差很小，價格因素對臨床用藥幾乎沒有影響。替米沙坦膠囊是血管緊張素（AT）II受體拮抗劑（沙坦類藥物）中生物利用度較高，尤其是半衰期最長的一個，每天服用一次，每次一粒，能夠在24小時內(nèi)平穩(wěn)降壓，在療效、使用及不良反應(yīng)等方面具有明顯優(yōu)勢，極具市場前景。替米沙坦為德國Boerhringer Ingelheim公司首先研制開發(fā)，與1999年3月首先在美國上市，同月在德國獲準上市，2000年2月在英國上市。⑶、與其它沙坦類藥物比較：隨機雙盲研究觀察207例中高度高血壓病人使用本品或氯沙坦鉀，為期6周，結(jié)果與安慰劑比較，兩藥能顯著降低24小時動態(tài)血壓，但在降壓后6小時，本品作用明顯大于氯沙坦鉀（P）。本項目產(chǎn)品比目前使用較為廣泛的且占市場約3/4份額的鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑更具優(yōu)越性，加之本項目產(chǎn)品在沙坦類產(chǎn)品中也具先進性，相信隨著人們對替米沙坦膠囊的不斷了解，預(yù)測替米沙坦膠囊的銷售額將會遠遠超過其它高血壓產(chǎn)品。項目技術(shù)、質(zhì)量指標項目完成后可達到國家級藥品的質(zhì)量標準。取得批件的產(chǎn)品上市后得到了廣大患者的認可，銷售量逐漸增大，如婦炎康復膠囊、猴耳環(huán)消炎顆粒、咳哌寧口服液等。同時為制度的組織實施建立了相應(yīng)的監(jiān)督、協(xié)調(diào)及考評機構(gòu)，用預(yù)測的方法確定了企業(yè)最佳購存點上的資金區(qū)配，優(yōu)化了企業(yè)資金的占用結(jié)構(gòu)，在應(yīng)收及應(yīng)付管理方面也制訂了一系列的策略，從業(yè)務(wù)單位的選擇、簽訂合同到收發(fā)貨物、收付貨款都作了明確的規(guī)定，建立了帳齡分析體系，定期和業(yè)務(wù)單位核對帳目，分別情況窗促催收，對不同客戶采取不同的銷售策略，同時還建立了相適應(yīng)的貨款回收激勵機制，公司自2001年來，未發(fā)生一起壞帳損失，未和業(yè)務(wù)單位產(chǎn)生任何經(jīng)濟糾紛，由于公司資金回籠及時，資金占用比例合理加之對成本費用的控制較為成功從而確保了公司正常的資金運作，另公司在多家銀行有良好的信譽，并被工商銀行評為AA級信用企業(yè)，為企業(yè)后期的項目實施及發(fā)展提供了充足的資金保證。處方中各組分的作用：替米沙坦為主藥，氫氧化鈉、葡甲胺與替米沙坦成鹽，提高主藥的溶解性；山梨醇為充填劑；12%聚維酮K30乙醇溶液為崩解劑；硬脂酸鎂為潤滑劑；乙醇為濕潤劑。（2）取含量測定項下的供試品溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A）測定，在296nm2nm的波長處有最大吸收。精密量取對照溶液20ml注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%以上。另取經(jīng)105℃干燥至恒重的替米沙坦對照品約26mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄Ⅳ A），在296nm的波長處測定吸收度，計算，即得。替米沙坦對照品標準：替米沙坦對照品標準【性狀】 應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末。： 與原料名稱一致的原則，故命名為替米沙坦膠囊。 有關(guān)物質(zhì) 用高效液相色譜法進行測定，經(jīng)自身對照法試驗，三批供試品溶液的色譜圖中，量取各雜質(zhì)峰面積的和，均小于對照溶液主成分峰面積（%）。其它 應(yīng)符合中國藥典2000年版二部附錄膠囊劑項下的有關(guān)規(guī)定。（3）、制劑組方及工藝研究按上述1項篩選的處方，將氫氧化鈉和葡甲胺溶解后，加入替米沙坦，攪拌溶解，60℃真空干燥后，粉碎過120目篩得替米沙坦鹽，然后加入山梨醇等輔料，用乙醇制軟材，20目篩制粒，濕粒在60℃正負5℃烘干，加入硬脂酸鎂，混勻，裝囊。 （5）、藥理毒理研究藥效學、體外試驗：體外試驗證實，本品可競爭性抑制125I血管緊張素Ⅱ與大鼠肺組織AT1受體的結(jié)合，其抑制常數(shù)（Ki）,作用較氯沙坦強約6倍（），但對其它受體，尤其是心血管系統(tǒng)的受體，如內(nèi)皮素受體、乙酰膽堿受體、兒茶酚胺類受體均無影響?？诜酒穼Ω鞣N高血壓模型均可顯著降壓，并呈劑量依賴性，包括腎血管性高血壓大鼠，自發(fā)性高血壓大鼠，鈉耗竭性昏迷獼猴以及轉(zhuǎn)基因大鼠。故可日服一次。84%以原形，少量為代謝物從糞便與尿中排泄，前者占98%，約5天后全部排出體外?？诜?0mg/kg/day、靜脈注射20 mg/kg/day可觀察到輕到中度貧血、凝血時間下降和BUN、肌酸、醛固酮升高；口服4mg/kg/day及以上劑量26周和靜脈注射20mg/kg/day4周可見腎臟重量升高（但在104周100mg/kg/day時出現(xiàn)下降）；在某些試驗中出現(xiàn)藥物相關(guān)性的、非劑量依賴性的肝臟和胸腺重量下降，但在高劑量組動物經(jīng)過恢復期后，其器官重量與對照組無區(qū)別。高血壓患者多劑量服用本品后，對電解質(zhì)和代謝功能（膽固醇、甘油
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