生物制藥論文-青霉素生產(chǎn)工藝(編輯修改稿)
2024-12-07 08:41 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 三級發(fā)酵罐：生產(chǎn)罐。花生餅粉（高溫），麩質粉、玉米漿、葡萄糖，尿素，硫酸銨，硫酸鈉、硫代硫酸鈉，磷酸二氫鈉，苯乙酰胺及消泡劑， CaCO3 等。接種量為 12~15%。青霉素的發(fā)酵對溶氧要求極高，通氣量偏大，通氣比控制 ~； 150－ 200r/min；要求高功率攪拌， 100 m3 的發(fā)酵罐攪拌功率在 200~300 Kw，罐壓控制 ~ MPa，于 25~26 ℃ 下培養(yǎng)，發(fā)酵周期在 200h 左右。前 60h， ~，后 ~；前 60h 為 26℃ ，以后 24℃ 。 四 、 發(fā)酵過程控制 反復分批式發(fā)酵， 100m3 發(fā)酵罐，裝料 80m3，帶放 6－ 10 次，間隔 24h。帶放量 10％，發(fā)酵時間 204h。發(fā)酵過程需連續(xù)流加補入葡萄糖、硫酸銨以及前體物質苯乙酸鹽，補糖率是最關鍵的控制指標，不同時期分段控制。 在青霉素的生產(chǎn)中，讓培養(yǎng)基中的主要營養(yǎng)物只夠維持青霉菌在前 40h 生長，而在 40h后，靠低速連續(xù)補加葡萄糖和氮源等，使菌半饑餓，延長青霉素的合成期，大大提高了產(chǎn)量。所需營養(yǎng)物限量的補加常用來控制營養(yǎng)缺陷型突變菌種，使代謝產(chǎn)物積累到最大。 （ 1） 培養(yǎng)基 青霉素發(fā)酵中采用補料分批操作法，對葡萄糖、銨、苯乙酸進行緩慢流加，維持一定的最適濃度。葡萄糖的流加，波動范圍較窄，濃度過低使抗生素合成速度減慢或停止，過高則導致呼吸活性下降，甚至引起自溶，葡萄糖濃度調節(jié)是根據(jù) pH，溶氧或 CO2 釋放率予以調節(jié)。 碳源的選擇：生產(chǎn)菌能利用多種碳源，乳糖，蔗糖，葡萄糖，阿拉伯糖，甘露糖，淀粉和天然油脂。經(jīng)濟核算問題，生產(chǎn)成本中碳源占 12％以上，對工藝影響很大；糖與 6APA結合形成糖基 6APA，影響青霉素的產(chǎn)量。葡萄糖、乳糖結合能力強，而且隨時間延長而增加。通常采用葡萄糖和乳糖。發(fā)酵初期，利用快效的葡萄糖進行菌絲生長。當葡萄糖耗竭后，利用緩效的乳糖，使 pH 穩(wěn)定，分泌青霉素?？筛鶕?jù)形態(tài)變化，滴加葡萄糖，取代乳糖。目前普遍采用淀粉的酶水解產(chǎn)物，葡萄糖化液流加。降低成本。 氮源：玉米漿是最好的，是玉米淀粉生產(chǎn)時的副產(chǎn)品， 含有多種氨基酸及其前體苯乙酸和衍生物。玉米漿質量不穩(wěn)定，可用花生餅粉或棉籽餅粉取代。補加無機氮源。 無機鹽：硫、磷、鎂、鉀等。鐵有毒，控制在 30181。g/ml 以下。 流加控制：補糖，根據(jù)殘?zhí)恰?pH、尾氣中 CO2 和 O2 含量。殘?zhí)窃?％左右， pH 開始升高時加糖。補氮：流加酸酸銨、氨水、尿素，控制氨基氮 %。 添加前體：合成階段，苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可為青霉素側鏈的前體，直接摻入青霉素分子中。也具有刺激青霉素合成作用。但濃度大于 ％時對細胞和合成有毒性。還能被細胞氧化。 策略是流加低濃度前體，一次加入量低于 %，保持供應速率
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