【文章內(nèi)容簡介】 代替申報產(chǎn)品的灌裝試驗（同類品種）？（2）采用何種培養(yǎng)基，硫乙醇酸鹽和改良馬丁兩種培養(yǎng)基都要嗎？（3）GMP檢查中不同包裝規(guī)格是否都需要進行三批次的灌裝試驗？ 答：（1）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品、包裝規(guī)格、包裝形式的不同而分別進行。例如，如果產(chǎn)品是粉針劑，則培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常會先灌裝液體培養(yǎng)基，然后再灌裝模擬產(chǎn)品的無菌粉末（如PEG無菌粉）；如果無菌注射液或凍干粉針劑，則只需灌裝液體培養(yǎng)基即可；如果包裝的規(guī)格有2ml、5ml、10ml幾種，則即便是同一種產(chǎn)品也需要分別進行各自規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗；如果包裝的形式有西林瓶或者其他形式（如預(yù)充式注射器、安瓿），因采用不同生產(chǎn)線需要分別進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 在具體工作中，考慮到培養(yǎng)基模擬灌裝試驗實際上是對整個生產(chǎn)線的系統(tǒng)驗證，包括生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境和人員操作等，所以，如果進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗采用最差條件，即瓶子最大，灌裝速度最慢，人員最多，時間長于正常生產(chǎn)的時間等，則也可以不必進行每個產(chǎn)品、每個規(guī)格的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗；如果不是最差條件，則應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品、包裝規(guī)格、包裝形式的不同分別進行。 （2）一般采用廣譜的培養(yǎng)基，能促進革蘭氏陽性、陰性、酵母菌和霉菌的生長，如大豆胰蛋白胨培養(yǎng)基，厭氧培養(yǎng)基只在特殊情況下使用。 （3）只有在首次驗證時，每種規(guī)格需要連續(xù)成功進行3次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，以后每年進行2次，每次進行1批次培養(yǎng)基模擬灌裝試驗即可。注射劑無菌保證工藝研究與驗證常見技術(shù)問題（四） 培養(yǎng)基灌裝試驗中，培養(yǎng)基滅菌后、灌裝前，再經(jīng)濾膜除菌過濾，以觀察濾器在消毒安裝過程中的無菌效果，是否可行？ 答：培養(yǎng)基灌裝試驗是對包括無菌過濾在內(nèi)的所有步驟的無菌性保證程度的考察，推薦配制培養(yǎng)基后直接用于無菌過濾及隨后的灌裝過程，實際操作中要注意防止不溶性顆粒堵塞濾器。 3培養(yǎng)基灌裝試驗?zāi)甓仍衮炞C每年兩次，每次幾批？ 答：對于某個產(chǎn)品的年度再驗證，通常的做法是每年進行兩次培養(yǎng)基灌裝試驗，每次一批。 3中國藥典2005年版無菌培養(yǎng)時間已變?yōu)?4天，培養(yǎng)基模擬灌裝后在兩個溫度的培養(yǎng)試驗是否也需延長？ 答：總培養(yǎng)時間不得少于14天，可以分成兩個溫度（）各培養(yǎng)至少7天，也可以一個溫度（）直接培養(yǎng)。 3培養(yǎng)基灌裝試驗合格標(biāo)準(zhǔn)置信限為95%，%，請具體解釋一下使用哪個統(tǒng)計方法，如何計算查表得出。 答：有關(guān)計算公式的詳細說明，可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司和藥品認證管理中心組織編寫的《藥品生產(chǎn)驗證指南（2003）》（化學(xué)工業(yè)出版社）一書第258頁。 有兩種計算方法。一種是采用泊松分布的近似值計算公式，即 P（X0）=1－eNp 其中，P為置信限，N為模擬分裝瓶數(shù)或批量，p＝％（污染概率） 另一種計算方法是更為精確的二項式計算公式，即 P(X0)=1－（1－X）N 其中，P為置信限，N為模擬分裝瓶數(shù)或批量，X= ％（污染概率） 在書中的第259頁，列有“可信限為95%時一次模擬分裝中模擬分裝量、污染數(shù)量與污染概率關(guān)系表”，可從該表查出模擬分裝數(shù)量與污染數(shù)量的對應(yīng)數(shù)值。 3在講義72頁第59張片子中提到粉針劑、凍干粉針、小容量注射劑工藝驗證的異同點中培養(yǎng)基灌裝程序的差異主要是指什么，具體怎樣做，起始點是哪里，從哪里開始到哪里結(jié)束？ 答：對于無菌粉針劑，培養(yǎng)基灌裝的形式有一些特殊性，如要準(zhǔn)備模擬的無菌粉末，分裝后用注射器將液體培養(yǎng)基加入瓶中；或?qū)o菌培養(yǎng)基粉末分裝，結(jié)束后用注射器加入無菌注射用水。但目的仍是考察整個無菌分裝過程的無菌保證程度。 3如何進行容器密封性驗證？ 答：容器密封性驗證常采用物理和微生物學(xué)檢測手段。物理檢測有許多優(yōu)點，如靈敏度較高、使用方便、檢測迅速及低成本等。在產(chǎn)品有效期內(nèi)，均可使用物理檢測方法來確定包裝完整性是否符合規(guī)定要求。進行包裝完整性檢測的一個重要原因是確保無菌產(chǎn)品始終保持無菌狀態(tài)。因此，在產(chǎn)品包裝的研發(fā)階段，應(yīng)考慮采用微生物侵入試驗，或采用經(jīng)驗證過的并且比微生物檢測更為有效的物理試驗方法，來檢測產(chǎn)品包裝的完整性。但是，對效期內(nèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗來說，因進行微生物侵入試驗較為困難，故建議采用物理檢測方法。微生物侵入試驗是對最終滅菌容器／密封系統(tǒng)完好性的挑戰(zhàn)性試驗。在驗證試驗中，取輸液瓶或西林瓶(小瓶)，灌裝入培養(yǎng)基，在正常生產(chǎn)線上壓塞、壓蓋滅菌。然后，將容器密封面浸入高濃度運動性菌液中，取出、培養(yǎng)并檢查是否有微生物侵入，確認容器密封系統(tǒng)的完好性。同時，需作陽性對照試驗，確認培養(yǎng)基的促菌生長能力。 3在采用微生物浸泡法進行容器密封性驗證時，為什么要事先去除鋁蓋，請問除去鋁蓋后，是不是只剩膠塞，那么在試驗過程中會不會發(fā)生藥液泄露而影響驗證結(jié)果？ 答：去除鋁蓋是為了造成一個更為嚴格的條件，講課中以凍干粉針劑為例，通常容器內(nèi)有較高的真空，不會造成漏液，試驗者可根據(jù)自己產(chǎn)品的特點判斷去除鋁蓋是否適用。 3密封性驗證中，如鋁桶的驗證，用培養(yǎng)基驗證無法觀察結(jié)果，是否有其他方法？ 答：對于無菌原料的容器，建議嘗試物理的方法，如鹽水滲入法。 3密封性驗證一般每次取樣量是多少，再驗證的周期是多少？ 答：可以從壓蓋線上從開始、中間、結(jié)束各取至少10瓶進行試驗，起始驗證應(yīng)考察有效期內(nèi)不同時間的密閉性，再驗證一般一年可進行一次。 3驗證指南中對大輸液產(chǎn)品的密封性驗證有相關(guān)的要求，但對分裝及凍干產(chǎn)品無要求，是否不需進行密封性驗證？ 答：對大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑均應(yīng)進行容器密封性驗證。 容器密封性測試是否在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須完成？ 答：容器密封性測試在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須進行。但采用的方法不盡相同，安瓿一般采用物理測試方法，西林瓶則采用物理和微生物學(xué)檢測方法。注射劑無菌保證工藝研究與驗證常見技術(shù)問題（五） 容器密封性測試是否在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須完成？ 答：容器密封性測試在安瓿、西林瓶等所有注射劑型中都必須進行。但采用的方法不盡相同，安瓿一般采用物理測試方法，西林瓶則采用物理和微生物學(xué)檢測方法。 ？哪種水平是國家認可的？ 答：根據(jù)國家局藥品注冊司于2008年1月10日發(fā)布執(zhí)行的《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（二）制備工藝第4點有關(guān)凍干粉針劑的要求，除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后過濾膜完整性測試、必要時尚需要進行濾膜的微生物截留量測試。 關(guān)于滅菌工藝驗證工作目前正處于推進過程中，以上是基于目前的認識所提出的階段性的要求，還將隨著對此問題的認知而不斷完善。