【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 一滅菌設(shè)備分次滅菌的，樣品應(yīng)從各個(gè) /次滅菌設(shè)備中抽取。 31 四、 LVP生產(chǎn)過(guò)程控制 1，一般中間控制（ IPC），如： ? 含量 ? 可見(jiàn)異物 ? 裝量 2，塑料熔封產(chǎn)品的檢漏 3，滅菌前產(chǎn)品微生物負(fù)荷 (Bioburden)控制 32 2，產(chǎn)品檢漏法規(guī)要求 新版 GMP附錄 1 ? 第 77條 無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。 熔封的產(chǎn)品 （如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)作 100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。 ? 第 78條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度 33 LVP熔封產(chǎn)品檢漏技術(shù) 34 ? 高壓電檢漏 ? 自動(dòng)在線高壓電檢漏 ? 手工高壓電檢漏 ? 真空壓差檢漏法 ? 詳細(xì)介紹 3，產(chǎn)品滅菌前微生物負(fù)荷 35 法規(guī)要求：新版 GMP附錄 1 ? 第 55條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)避免被再次污染。 ? 第 56條 應(yīng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。 ? 第 57條 應(yīng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。 ? 第 58條 應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定 滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平 的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)控 熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素 。 ? EU 自 2022起，有修改 57. … Bioburden assay should be performed on each batch for both aseptically filled product and terminally sterilised products. … … 最終滅菌及無(wú)菌過(guò)濾產(chǎn)品均應(yīng)測(cè)定生物負(fù)荷。 … ? WHO （ 2022） … 最終滅菌及無(wú)菌過(guò)濾產(chǎn)品均應(yīng)測(cè)定生物負(fù)荷。 … 36 產(chǎn)品滅菌前微生物負(fù)荷 影響因素 ? 人員 ? 環(huán)境 ? 系統(tǒng)、設(shè)備 ? 原輔料 ? 內(nèi)包材 ? 過(guò)程取樣控制 ? 配制藥液 ? 生產(chǎn)結(jié)束時(shí)過(guò)濾膜 ? 未滅菌品 37 產(chǎn)品微生物負(fù)荷控制體系 38 5cfu／ 50個(gè)以下 5cfu／ 50個(gè)以下 內(nèi)面 10cfu/m2 外面 20cfu/m2 10cfu／ 100mL以下 膠塞 膠塞清洗 管口 管口清洗 輸液用膜 制袋熱封 原料藥 藥液配制 藥液過(guò)濾 輸液袋 管口熔接 無(wú)菌操作環(huán)境 ＜ 1cfu/m3 灌裝、加塞 藥液 30cfu/袋以下 袋外表面 30cfu/袋 注射用水 指標(biāo)菌除菌水平 LRV≧ 指標(biāo)菌滅菌水平 LRV≧ 滅菌 最終產(chǎn)品 SAL=1 106 以軟袋輸液為例 人員 人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。 ? 人員對(duì)環(huán)境的污染，間接影響產(chǎn)品的生物負(fù)荷。 ? 人員與物料或藥液可能的接觸，直接污染產(chǎn)品。 控制方法 ? 掌握微生物知識(shí)、良好的衛(wèi)生習(xí)慣。 ? 適合的潔凈服、正確的更衣程序。 ? 進(jìn)入潔凈區(qū)人員的控制。 ? 設(shè)備設(shè)計(jì)、工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。 39 環(huán)境 基本要求 ? 潔凈區(qū)潔凈級(jí)別 (A/B/C/D)應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。 ? 空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并保持持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行。 ? 空調(diào)系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后，應(yīng)重新進(jìn)行確認(rèn)。 ? 潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)定期監(jiān)控，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以此制定警戒限和糾偏限。 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) ? 應(yīng)通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，證明在動(dòng)態(tài)下生產(chǎn)區(qū)的潔凈度能符合標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估環(huán)境的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。 ? 推薦頻率： C級(jí)區(qū)：每周 2次（浮游菌、表面微生物） 40 原輔料 ? 進(jìn)行供應(yīng)商確認(rèn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過(guò)程對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。 ? 制定原輔料采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度： 如不超過(guò) 100cfu/g，并不得檢出致病菌。 ? 原輔料接收 \使用時(shí)，應(yīng)注意外包裝的完整性。 ? 嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件，確保其儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲(chóng)、防鼠等。 41 內(nèi)包材 ? 內(nèi)包材的設(shè)計(jì)及選擇要考察相互的匹配情況，可通過(guò)微生物侵入挑戰(zhàn)試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品包裝的密封性。 ? 內(nèi)包材驗(yàn)收時(shí)，對(duì)其影響密封性的外觀缺陷應(yīng)嚴(yán)格控制。 ? 內(nèi)包材也應(yīng)設(shè)定相應(yīng)的微生物負(fù)荷水平，以確保產(chǎn)品滅菌前的微生物負(fù)荷符合要求。 ? 內(nèi)包材清洗設(shè)備的清洗效果、微生物殘留等應(yīng)通過(guò)確認(rèn)。 42 生產(chǎn)過(guò)程微生物質(zhì)量控制 43 工序 樣品 取樣要求 注射用水 注射用水 藥液配制前 藥液配制 藥液 送液中 藥液 過(guò)濾后 過(guò)濾器、濾膜 過(guò)濾后 制 袋 灌 裝 組合蓋 生產(chǎn)中 管口 生產(chǎn)中 空 袋（內(nèi) 、外表面） 制袋后 灌裝中間 品 灌裝開(kāi)始 、每 2小時(shí) 、灌裝結(jié)束 以某公司軟袋輸液為例，生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制要求 備注：一般做法，灌裝開(kāi)始、中間、結(jié)束時(shí)取樣檢測(cè) 生產(chǎn)過(guò)程微生物質(zhì)量控制 44 過(guò)濾器及濾膜的微生物控制 過(guò)濾器 終端過(guò)濾膜 生產(chǎn)過(guò)程微生物質(zhì)量控制 45 藥液在送液中、過(guò)濾后分別進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)。 灌裝中間品在灌裝開(kāi)始、每 2小時(shí)、灌裝結(jié)束分別進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)。 五、 LVP驗(yàn)證 46 1. 驗(yàn)證要點(diǎn)介紹 2. 工藝驗(yàn)證原理 3. 關(guān)鍵工藝驗(yàn)證 ? CIPamp。SIP驗(yàn)證 ? 滅菌工藝驗(yàn)證、 BI試驗(yàn)、 ? 容器密封性驗(yàn)證、 大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn) 1 分類 確認(rèn) /驗(yàn)證對(duì)象 確認(rèn)驗(yàn)證要點(diǎn) 實(shí) 驗(yàn) 室 廠房建筑 動(dòng)物房 /生物實(shí)驗(yàn)室 、 滅菌釜 、 無(wú)菌室 、 單向流操作臺(tái) 公用系統(tǒng) 除動(dòng)物房通風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立外 ， 其他和生產(chǎn)系統(tǒng)相同 儀器設(shè)備 HPLC、 GC、 UV 、 IR、 AAS、 IC 等儀器需要安裝確認(rèn) 、 運(yùn)行確認(rèn) 、 性能確認(rèn)并定期驗(yàn)證 檢驗(yàn)方法 藥典方法只需按藥典要求進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性檢查 ，內(nèi)控方法或新方法應(yīng)按藥典要求實(shí)施驗(yàn)證 檢驗(yàn)人員 培訓(xùn) —考核 —上崗證 ， 資質(zhì)確認(rèn) 47 大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn) 2 48 分類 確認(rèn) /驗(yàn)證對(duì)象 確認(rèn) /驗(yàn)證要點(diǎn) 、 項(xiàng)目 廠房 公用 系統(tǒng) 廠房和 HVAC 布局合理 、 建筑適當(dāng) 、 易清潔 、 氣流方向 、 潔凈度 、 壓差 、 自凈時(shí)間等 原水 符合飲用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 純化水 符合純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 、 產(chǎn)水能力 注射用水 符合注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 純蒸汽 冷凝水符合注射用水標(biāo)準(zhǔn) 、 蒸汽壓力 滅菌冷卻水 微生物 （ 過(guò)熱水滅菌柜 、 水通過(guò)熱交換器 ） 壓縮空氣 /氮?dú)? 微生物 、 油份 、 水分 、 壓力 微生物 、 純度 、 壓力 、 供氣量 大容量注射劑驗(yàn)證要點(diǎn) 3 49 分類 確認(rèn) /驗(yàn)證對(duì)象 確認(rèn) /驗(yàn)證要點(diǎn) 、 項(xiàng)目 生產(chǎn) 設(shè)備 洗瓶機(jī) 洗瓶效果確認(rèn)：不溶性微粒 、 微生物 、 熱原等 洗塞機(jī) 洗塞效果確認(rèn)：不溶性微粒 、 微生物 、