【文章內容簡介】 化； ? INR的范圍，血栓栓塞和出血率； ? 術后感染性心內膜炎發(fā)生率。 ? 超聲心動圖：術后 1w、 9mo。 手術前后心房、心室大小變化值 。 左心室 EF和 FS變化值。 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開口面積、跨瓣最 大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積。 手術前后室間隔、左室后壁厚度變化值。 ? 心胸比例術前后變化（ X線，檢測頻率同上）， ? 血液 LDH術后變化情況（檢測頻率同上） ? 強磁場條件下的安全性應用結果（瓣體位移、瓣葉活動度）。 57 對照組瓣膜 ? 已在國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊， ? 在國內市場年應用量超過 500只以上 ? 對照組的臨床指標由非試驗單位但與試驗單位有同樣資質的第三方提供。 58 樣本量 ? 單獨的主動脈瓣膜或二尖瓣瓣膜至少分別達到 150例； ? 每個機構用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數(shù)量應不少于 20個； ? 風濕性瓣膜病變以外者至少應占 1/3 59 舉例二：人工關節(jié)產(chǎn)品 受試對象選擇 ： ? 適應癥： 因終末期關節(jié)疾患需要施行人工關節(jié)置換且無植入禁忌者； 無因植入人工關節(jié)而導致過敏者； 預計術后生存期高于二年以上。 ? 年齡： 50－ 75歲； ? 無手術禁忌癥者； 60 臨床評價標準 ? 患者主觀感受評價： 患者全身健康狀況： SF36評分或 SF12； 患者髖膝功能狀況（ WOMAC評分）； ? 醫(yī)生體格檢查評價： 髖關節(jié)功能評分： Harris評分。 膝關節(jié)功能評分： HSS或 KSS評分。 ? 放射影像學檢查評價： 61 舉例三：冠脈藥物洗脫支架 基本原則和目的 ? 基本原則： 符合相關法律、法規(guī)； 先行實驗室研究和動物 ? 試驗目的 安全性：死亡、心肌梗死、支架內血栓形成和主要不良心臟事件（ MACE）； 有效性：靶病變血運重建（ TLR）和靶血管血運重建（ TVR） 62 總體設計 ? 前瞻性 ? 至少兩個中心完成 ? 隨機平行對照試驗 ? 對照組采用已經(jīng)批準上市的同種或同類產(chǎn)品 ? 試驗應該以某一有效性指標（主要觀察終點事件）計算統(tǒng)計例數(shù) ? 如果沒有相同適應癥或禁忌癥、相同規(guī)格型號的產(chǎn)品對照試驗，對照組可以采用最接近受試產(chǎn)品治療方法作對比。 63 主要評價標準 ? 依據(jù)產(chǎn)品申報上市的理由，即它的臨床意義而定 Cypher支架申報的理由是與金屬裸支架相比，它能降低術后支架再狹窄，臨床意義是減少患者再次血運重建的比率。所以， Cypher支架獲得上市批準的第一評價標準是患者再次血運重建的比率。 作為安全性指標的 MACE發(fā)生率和并發(fā)癥至少要和金屬裸支架一樣，否則，它會作為否決項。 ? 建議以靶血管失敗率（ TVF）這一復合觀察指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點 ? 不建議采用晚期管腔丟失作為主要研究終點。 64 試驗持續(xù)時間 ? 隨訪周期一般應在 5年以上 ? 注冊申報時至少要有 9個月以上的臨床影像學觀察數(shù)據(jù)和 1年以上的臨床隨訪數(shù)據(jù) ? 在產(chǎn)品獲準上市后，繼續(xù)完成全部臨床試驗。 65 舉例四：體外診斷試劑 臨床研究單位及人員的要求 ? 臨床研究單位應為從事人類健康或疾病預防、診斷、治療以及流行病學調查等活動的法人單位。而且進行研究的產(chǎn)品應該在其所從事的專業(yè)范圍以內。 ? 必須具有相應專業(yè)的技術人員、與研究試劑相適應的儀器設備，并能夠確保該項研究的實施。 ? 一般應在兩家以上省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。 ? 根據(jù)產(chǎn)品特點及其臨床使用目的，綜合不同地區(qū)人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。 ? 考慮吸收流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等方面專業(yè)人員 66 新診斷試劑產(chǎn)品 ? 與金標準進行盲法同步比較； ? 對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品還必須對研究對象進行跟蹤研究； ? 在研究開始時，研究者應明確研究對象的入選標準、隨訪標準和隨訪時間； ? 金標準是指目前公認的最可靠、最準確、最好的診斷方法； ? 研究對象應包括病例組和對照組； ? 同步盲法測試 67 “已有同品種批準上市”產(chǎn)品的臨床研究 ? 以臨床研究的產(chǎn)品與已批準上市產(chǎn)品進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效； ? 選擇目前臨床普遍認為質量較好的產(chǎn)品作對比劑 ? 研究對象的選擇原則同前 ? 與對比試驗研究中測定結果不符的樣本應采用金標準或其他方法再次進行確認試驗 68 ?樣本量：一般要求 ? 第三類產(chǎn)品： ≥1000例。 ? 第二類產(chǎn)品： ≥ 200例。 ? 第一類產(chǎn)品：一般情況下不需進行臨床研究。 69 樣本量：特殊要求 ? 血源篩查的項目 ≥10， 000例。 ? 采用體外核酸擴增（ PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑 ≥ 500例。 ? 與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關的診斷試劑 ≥ 500例。 ? 放射性核素標記的體外診斷試劑 ≥ 500例。 ? 新診斷試劑產(chǎn)品樣本量要求同第三類產(chǎn)品。 70 思考一：臨床試驗產(chǎn)品范圍 ? 美歐洲約 10%左右為高風險產(chǎn)品管理 ? 美國二類產(chǎn)品只需提供相關對照資料并通過上市前通知審查，企業(yè)說明新的醫(yī)療器械實際上等同于其他已經(jīng)上市的器械 ? 中國劃入三類的產(chǎn)品約 40% 71 思考二：臨床試驗基地缺乏 72 臨床試驗的豁免 申請豁免臨床驗證一般應同時符合以下四個條件： ? 1．非植入性醫(yī)療器械； ? 2．不是應用超聲或微波、激光 X線、伽瑪線，以及其他放射性粒子作治療源的治療 設備； ? 3．注冊產(chǎn)品和市售已證明安全有效的產(chǎn)品在結構原理、主要功能及指標、使用操作規(guī)程等方面相同或相似； ? 4．產(chǎn)品一旦發(fā)生故障，不會造成使用者或操作者死傷等重大傷害事故。 （９７年發(fā)布的 《 醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床驗證暫行規(guī)定 》 ） 73 醫(yī)療器械注冊臨床試驗報告分項規(guī)定 臨床報告提供方式 ? 包括三類和二類器械 ? 提供在中國境內進行臨床的批準文件、臨床試驗方案及臨床試驗報告 ； ? 提供原產(chǎn)國政府批準該產(chǎn)品注冊上市時的臨床報告，經(jīng)中國政府組織專家組認可 ? 提供原產(chǎn)國政府批準該產(chǎn)品注冊上市時的臨床報告 ? 本企業(yè)同類產(chǎn)品注冊上市時的臨床報告 ? 境內產(chǎn)品提供相應規(guī)定的臨床報告 74 同類產(chǎn)品臨床試驗資料 ? 本企業(yè)或其他企業(yè)已上市的同類產(chǎn)品臨床試驗報告或相關臨床文獻資料，并與同類產(chǎn)品進行對比說明（包括基本原理、主要技術性能指標、預期用途等內容）。 ? 臨床文獻資料是指“省級以上核心醫(yī)學刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預期臨床使用效果的學術論文、專著以及文獻綜述”。 《 境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行） 》 2022 75 臨床試驗設計方案的撰寫 76 臨床試驗方案 ? 詳細說明研究目的及如何進行試驗 – 科學設計部分 :背景、目的、假設、所選設計等 – 操作部分：實驗步驟的詳細說明 ? 遵守 《 赫爾辛基宣言 》 原則，符合 GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當局有關法規(guī) ? 符合專業(yè)與統(tǒng)計學理論 ? 符合倫理道德 77 三要素 ? 實驗設計的三要素 – 受試對象 – 處理因素 – 實驗效應 受試對象 實驗效應 處理因素 78 臨床試驗方案 ? 由申辦者（ Sponsor）和主要研究者（