【文章內容簡介】 2）為兩個 AUC的標準誤。其計算式為： )()(2)()( )A U C 2S E ( A U C 1 212212 A U CSEA U Cr S EA U CSEA U CSE ???29 式中 AUC的 SE為 : NANAnnA U CnA U CQnA U CA U CA U CSE )Q)(1())(1()1()( 2221 ????????式中 nA 為樣本中患者的人數， nN是非患者人數。 Q1=AUC/（ 2AUC）； Q2=2AUC2/（ 1+AUC）。 r為相關系數。 上述 AUC1與 AUC2各自用 SE1和 SE2表示誤差。如果各個實驗是在完全不同的對象進行的話，兩者的誤差具有相關性。這就是兩個 AUC相關系數的根據。在計算 r時，首先分別計算患病組和非患病組的相關系數，然后求出兩個相關系數的均值（（ rA+rB） /2） ,再求出兩 AUC的均值。根據這兩個值查相關系數表。 30 【 例 91】 用兩種方法對 58名正常者與 54名患者進行試驗 1和試驗2，求出試驗 1的 AUC1為 ，試驗 2的 AUC2為 。兩者面積之差是否具有顯著性？ 5854))(158())(154()( 221??????????SESE2＝ 在正常組中 ,實驗 1和實驗 2檢查結果的相關系數（ rn） ,在患者組(rA)為 ,平均相關系數為 。實驗 1和實驗 2的平均面積為 。查相關系數表，得到 AUC間的相關系數為 。 03 04 ))()(()89 (22??????Z 查正態(tài)分布表 ,當 Z值為 ,P為 。兩者之間無顯著差異，說明兩個實驗結果基本一致。 31 ? 圖 9 6中實驗 C的曲線偏左上，實驗 D偏右下。這兩個檢查都有明顯的特征，在相同水平的 FPR對兩者進行比較時，在 2條曲線交叉點左上側的實驗 C的 TPR高（但FPR也高）。 ? 位于右下側的實驗 D的 TPR變高（ FPR處于低水平）。 ? 如果目的在于盡量發(fā)現(xiàn)新患者，假陽性增加也沒有關系的情況下，實驗 C是適宜的，相反，如果需要盡量減少假陽性，則實驗 D是好的。 圖 96 兩條互相交叉、 AUC基本相等的 ROC曲線 32 ? ROC曲線的優(yōu)點與局限性 優(yōu)點： 方法簡單、直觀，通過圖形可觀察分析方法的臨床準確性，并可用肉眼作出判斷。 可準確反映某分析方法靈敏度和特異度的關系，（因為 ROC曲線是由靈敏度和特異度繪制的）。 與陽性預測值不同的是 ROC曲線評價方法與群體發(fā)病率無關。 局限性： ROC曲線圖上顯示的不是真正的判斷值 。 33 ? 臨床試驗的基本類型 ? 臨床試驗設計的基本原則 ? 樣本大小的估計 ? 隨機對照臨床試驗（ RCT） ? 診斷標準和評定指標的標準化 ? 臨床試驗應注意的問題 34 一 、 臨床試驗的基本類型 ? 臨床試驗的基本類型有： ? 歷史性對照研究 （ historical control study） ； ? 非隨機同期對照試驗 （ nonrandomized controlled trial） ； ? 隨機對照試驗 （ randomized controlled trial RCT） ； ? 交叉設計 （ cross over design） ； ? 序貫設計 （ sequential design） 。 本節(jié)將對臨床應用最多 、 設計較為合理的隨機對照試驗 （ RCT）進行介紹 。 35 ? 二、臨床試驗設計的基本原則 ? （一）隨機化分組 ? （二）對照 ； ； ，歷史對照、空白對照、交叉對照等。 ? （三）盲法試驗 36 三． 樣本大小的估計 樣本大小取決于四個要素：研究對象間變異性大小 ， 兩組結果差異的大小 ， 以及第一類錯誤出現(xiàn)的概率 α和第二類錯誤出現(xiàn)的概率 β。 樣本大小估計的數學模型及具體計算方法見第十六章 。 37 ? 四 、 隨機對照試驗 ? 隨機對照試驗 （ randomized controlled trial, RCT） 是按照嚴格的隨機化方法 ， 將研究對象分為實驗組和對照組 ， 同時分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施 ， 采用盲法觀察一定期限后 ， 比較兩組結果的差別 ， 作出試驗的結論 。 一般而言 ， 除了治療措施外 ， 兩組都是相同的 。因此從理論上說 ， 研究結果的任何差異都歸因于治療措施 。 38 ? 隨機對照臨床試驗的實驗設計 工作流程：按實驗的時間順序和運作的過程圖示如下： 39 ? （ 1）研究目的的確立 ? （ 2）研究對象的選擇 不同研究目的的臨床試驗選擇的受試對象不同： ① 藥物或 治療方法的臨床效果評價 受試對象應是病人 ， 也可是某種病型病情的病人； ② 疫苗的效果評價 易感的健康人； ③ 病因或危險因素的驗證 (驗證病因 ) 動物 （ 施加病因因素 ） ；高危人群 (去除高危因素 ) ? （ 3）研究樣本的確定 ? （ 4）觀察內容及方法 ? （ 5）盲法設計（ blind design） 實驗設計主要內容和步驟： 40 ? （ 6） 安慰劑 （ p1acebo） ? （ 7） 依從性 （ pliance） 測量 ? （ 8） 研究終點的確定 ? （ 9） 研究對象自身對照的問題 主要缺點 是病情或診斷技術因時間的延長而有變化 ， 影響藥物對預后的作用 。 主要用于 比較治療后與治療前 、 早期療效與長期療效 。 治療干預措施的對照試驗是 ： a、 患者被分配到兩組或多組中接受不同的治療措施； b、 隨機決定患者的分組； c、 對各組中的患者都要監(jiān)測其病情減輕及死亡或并發(fā)癥發(fā)生的情況以及治療副作用的發(fā)生情況 ， 盡管隨機對照試驗在臨床試驗中較常用且在治療開始后相對較快發(fā)生的治療副作用方面起著重要作用 ， 但這類試驗的首要任務還在于對療效的評價 。 41 ? （ 10） 設計中應注意的問題：對臨床療效獲得無偏倚估計必須遵循的原則：一是盡量采用隨機雙盲對照設計；二是控制下述四種常見的偏倚 。 1 混雜偏倚 2 失訪偏倚 3 觀察偏倚 4 實驗結果因抽樣誤差所致 42 （二）臨床試驗結果的解釋 臨床試驗的結果可從內部真實性和外部真實性進行評價見圖 98和 99。 圖 98 內部真實性 43 圖 99 外部真實性 44 ? 臨床隨機對照試驗的優(yōu)點與局限性 優(yōu)點： 允許在一個精確選定的病人群組中，對某一單獨變量進行嚴格的評價 前瞻性設計（資料來自研究開始以后發(fā)生的病例） 應用設計 — 推導進行推理（尋求否定，而非證實本身的假設） 通過比較基線指標相同的兩組來消除潛在的偏倚 多中心合作，可做匯總分析（在后期對許多相似的臨床試驗數字結果聯(lián)合分析） 45