【正文】 ? 病情、病理類型等要有明確的規(guī)定 1. 納入標(biāo)準(zhǔn) 2. 排除標(biāo)準(zhǔn) 3. 退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 89 納入標(biāo)準(zhǔn) ? 年齡、性別 ? 診斷 ? 分型、嚴(yán)重程度 ? 知情同意 90 病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例） ? ① 年齡 18～ 65歲； ? ② 確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； ? ③ 入選前 1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋? ? ④ 無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾??； ? ⑤ 病人已簽署知情同意書； 91 排除標(biāo)準(zhǔn) ? 疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷 ? 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 ? 妊娠或哺乳病人 ? 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 ? 試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏 ? 最近 3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn) ? 不具有法律能力或法律能力受到限制 ? 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況 92 排除標(biāo)準(zhǔn)（例） ? ① 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等； ? ② 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； ? ③ 患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者 ? ④ 對本品過敏或不耐受者 ? ⑤ 妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女； ? ⑥ 最近 3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn) ? ⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險(xiǎn)； ? ⑧研究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案 93 病例報(bào)告表 94 定義 一種記錄試驗(yàn)方案中對受試者要求的所有信息 , 并向申辦者報(bào)告的文件。 ? 臨床文獻(xiàn)資料是指“省級以上核心醫(yī)學(xué)刊物公開發(fā)表的能夠充分說明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù)論文、專著以及文獻(xiàn)綜述”。 70 思考一：臨床試驗(yàn)產(chǎn)品范圍 ? 美歐洲約 10%左右為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品管理 ? 美國二類產(chǎn)品只需提供相關(guān)對照資料并通過上市前通知審查，企業(yè)說明新的醫(yī)療器械實(shí)際上等同于其他已經(jīng)上市的器械 ? 中國劃入三類的產(chǎn)品約 40% 71 思考二：臨床試驗(yàn)基地缺乏 72 臨床試驗(yàn)的豁免 申請豁免臨床驗(yàn)證一般應(yīng)同時(shí)符合以下四個(gè)條件： ? 1．非植入性醫(yī)療器械； ? 2．不是應(yīng)用超聲或微波、激光 X線、伽瑪線，以及其他放射性粒子作治療源的治療 設(shè)備； ? 3．注冊產(chǎn)品和市售已證明安全有效的產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)原理、主要功能及指標(biāo)、使用操作規(guī)程等方面相同或相似； ? 4．產(chǎn)品一旦發(fā)生故障，不會(huì)造成使用者或操作者死傷等重大傷害事故。 ? 放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑 ≥ 500例。 ? 采用體外核酸擴(kuò)增（ PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑 ≥ 500例。 ? 第一類產(chǎn)品：一般情況下不需進(jìn)行臨床研究。 ? 考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員 66 新診斷試劑產(chǎn)品 ? 與金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法同步比較； ? 對用于早期診斷、療效監(jiān)測、預(yù)后判斷等的診斷試劑產(chǎn)品還必須對研究對象進(jìn)行跟蹤研究； ? 在研究開始時(shí)，研究者應(yīng)明確研究對象的入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時(shí)間； ? 金標(biāo)準(zhǔn)是指目前公認(rèn)的最可靠、最準(zhǔn)確、最好的診斷方法； ? 研究對象應(yīng)包括病例組和對照組； ? 同步盲法測試 67 “已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品的臨床研究 ? 以臨床研究的產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效； ? 選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作對比劑 ? 研究對象的選擇原則同前 ? 與對比試驗(yàn)研究中測定結(jié)果不符的樣本應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)或其他方法再次進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn) 68 ?樣本量：一般要求 ? 第三類產(chǎn)品： ≥1000例。 ? 一般應(yīng)在兩家以上省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成，對于特殊使用目的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、專科醫(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。而且進(jìn)行研究的產(chǎn)品應(yīng)該在其所從事的專業(yè)范圍以內(nèi)。 64 試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間 ? 隨訪周期一般應(yīng)在 5年以上 ? 注冊申報(bào)時(shí)至少要有 9個(gè)月以上的臨床影像學(xué)觀察數(shù)據(jù)和 1年以上的臨床隨訪數(shù)據(jù) ? 在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，繼續(xù)完成全部臨床試驗(yàn)。 作為安全性指標(biāo)的 MACE發(fā)生率和并發(fā)癥至少要和金屬裸支架一樣，否則，它會(huì)作為否決項(xiàng)。 63 主要評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ? 依據(jù)產(chǎn)品申報(bào)上市的理由，即它的臨床意義而定 Cypher支架申報(bào)的理由是與金屬裸支架相比，它能降低術(shù)后支架再狹窄，臨床意義是減少患者再次血運(yùn)重建的比率。 膝關(guān)節(jié)功能評分： HSS或 KSS評分。 58 樣本量 ? 單獨(dú)的主動(dòng)脈瓣膜或二尖瓣瓣膜至少分別達(dá)到 150例； ? 每個(gè)機(jī)構(gòu)用于植入的一種類型人工心臟瓣膜數(shù)量應(yīng)不少于 20個(gè)； ? 風(fēng)濕性瓣膜病變以外者至少應(yīng)占 1/3 59 舉例二：人工關(guān)節(jié)產(chǎn)品 受試對象選擇 ： ? 適應(yīng)癥： 因終末期關(guān)節(jié)疾患需要施行人工關(guān)節(jié)置換且無植入禁忌者； 無因植入人工關(guān)節(jié)而導(dǎo)致過敏者； 預(yù)計(jì)術(shù)后生存期高于二年以上。 ? 心胸比例術(shù)前后變化（ X線，檢測頻率同上）， ? 血液 LDH術(shù)后變化情況（檢測頻率同上） ? 強(qiáng)磁場條件下的安全性應(yīng)用結(jié)果（瓣體位移、瓣葉活動(dòng)度）。 植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜開口面積、跨瓣最 大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積。 手術(shù)前后心房、心室大小變化值 。 ? 預(yù)計(jì)術(shù)后生存期＞ 2年 56 臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（機(jī)械瓣膜） ? 心臟功能術(shù)前、術(shù)后的變化； ? INR的范圍，血栓栓塞和出血率； ? 術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生率。 ? 無必需藥物應(yīng)用的禁忌 。對照組二尖瓣位受試驗(yàn)者應(yīng)包括有 2例（不多于 3例）術(shù)前合并有一年以上房顫者。 ? 二尖瓣位受試驗(yàn)者應(yīng)包含有 1/3以上術(shù)前有 1年以上房顫者 。 ? 人工機(jī)械瓣膜： 20－ 75歲，主動(dòng)脈瓣位和二尖瓣位均應(yīng)包括有 35歲以下和 60歲以上者 2例 。 ? 臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有心臟外科專業(yè)經(jīng)驗(yàn)，并與實(shí)施者在組織、實(shí)施和監(jiān)查臨床試驗(yàn)方面負(fù)有同樣責(zé)任。 ? Indications for use of specific device may not be confirmed until some time during a surgical procedure。 GLP Studies Human Studies 45 醫(yī)療器械試驗(yàn)設(shè)計(jì)特點(diǎn) ? 只需單次（臨床試用或臨床驗(yàn)證），而藥物分三期（ Phase IIII） ? 樣本量較小 （ ~100s vs ~1,000s) ? 期限較短 (但可能仍需上市后研究 ) ? Placebo control vs “sham” control ? 常難以做到隨機(jī)化 ? 常難以采用盲法 ? 研究期間生產(chǎn)技術(shù)即可能改變 46 實(shí)施者 (Sponsor )職責(zé) ? 選擇醫(yī)療機(jī)構(gòu)； ? 提供 《 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)須知 》 ； ? 共同設(shè)計(jì)、制定、簽署試驗(yàn)方案及合同； ? 免費(fèi)提供受試產(chǎn)品； ? 培訓(xùn)臨床試驗(yàn)人員進(jìn)行； ? 向醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供擔(dān)保； ? 報(bào)告發(fā)生的嚴(yán)重副作用； ? 中止臨床試驗(yàn)前，通知相關(guān)方并說明理由； ? 受試產(chǎn)品對受試者造成損害時(shí)，按合同給予補(bǔ)償。 31 臨床研究病例數(shù)的的估計(jì) 2. 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)： P1 (100P1)+P2 (100P2) (P2P1)2 n= n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù) P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估計(jì)有效率 P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率 ?=一類誤差（常定為 ） ?=二類誤差（常定為 , 1?=） f(?， ?) 32 臨床研究病例數(shù)的估算舉例 P1 (100P1)+P2 (100P2) (P2P1)2 f(?， ?) 病例數(shù) n