【文章內(nèi)容簡介】 HBVA和 B基因型分別較 D和 C基因型患者抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換及 HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高 [63,64,103,104]。 HBeAg陰性 CHB，沒有治療前較強的病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因子。 ? 治療過程中 對于 HBeAg陽性的 CHB，治療 12周時 HBV DNA下降到小于 20,000IU/ml,患者有 50%的機會會發(fā)生 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換 [105],而且伴隨著 HBVDNA下降免疫激活的 ALT的反跳與更常見的抗HBe血清性轉(zhuǎn)換相關(guān) [106]（ B2）。近期資料顯示 12周時 HBsAg水平低于 1500IU/ml以下是抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換更強的預(yù)測因子 [107,108](C2)。而治療 12周時 HBsAg水平大于 20,000 IU/ml或無降低與隨后低可能性發(fā)生抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān) [107109](C2)。 24周時 HBsAg水平也可以預(yù)測抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換 [105](B2)。 對于 HBeAg陰性 CHB，有報道稱治療到 12周時， HBVDNA降低到 20,000IU/ml以下有 50%的機會獲得治療后持續(xù)應(yīng)答 [110]。對歐洲 D基因型的 HBeAg陰性 CHB患者來講， HBsAg無下降并且 HBVDNA下降低于 2log10IU/ml似乎可以作為無應(yīng)答的預(yù)測 [111,112](B2)。近期幾個報告顯示 HBsAg的下降預(yù)示著治療結(jié)束后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和 HBsAg的陰轉(zhuǎn) [113115]。但在患者臨床管理的實踐中，需要更進(jìn)一步的研究來明確如何更好的應(yīng)用 HBsAg水平。 （ 2） 核苷（酸）類 似物治療： ? 治療前的預(yù)測因子 對于 HBeAg陽性的 CHB，預(yù)測 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的治療前的預(yù)測因子包括低病毒載量（ HBV DNA108IU/ml） 、高血清 ALT水平（ 3ULN） 以及肝組織活檢高活動性評分 [69,70,77,116]（ A1）。 對任何一種 NA， HBV基因型不影響其病毒學(xué)應(yīng)答率 [117](A1) ? 治療過程中 對于 HBeAg陽性或陰性的 CHB來講，拉米夫定或替比夫定治療 24周和阿德福韋治療 48周時發(fā)生的病毒學(xué)應(yīng)答（實時 PCR法測不到 HBV DNA）與較低的耐藥發(fā)生率相關(guān)，也就是說可以獲得更好的持 續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的機會以及 HBeAg陽性患者的更高的 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 [77,100,118,119]（ B1） 。 HBeAg陽性的患者接受 NA治療過程中出現(xiàn) HBsAg的下降可以鑒別隨后發(fā)生 HBeAg或 HBsAg陰轉(zhuǎn)的病例 [120122](C2)。 治療的策略：如何去治療 當(dāng)前，對于 HBeAg陽性或陰性的 CHB患者有兩種不同的治療策略：使用（ PEG） IFN或一種 NA有限療程的治療和使用 NA（ s） 的長療程治療。 （ PEG） IFN理論上的優(yōu)勢是沒有耐藥，而且具有免疫介導(dǎo) HBV感染的控制作用，進(jìn)而有機會在脫離治療 后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和 HBV DNA持續(xù)測不到的患者的 HBsAg陰轉(zhuǎn)。副作用多見和皮下注射是（ PEG） IFN治療的主要缺點。（ PEG） IFN的禁忌癥是乙肝相關(guān)的失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒有控制的嚴(yán)重的抑郁或精神的病患者，以及妊娠期女性患者（ A1） 。 恩替卡韋和替諾福韋是強效 HBV抑制劑，并具有較高的耐藥基因屏障 [67,70,78,85,92,123](圖 1)。因此可以將它們放心的作為單藥治療的一線用藥（ A1）。其它 3種 NAs可能在高效高耐藥屏障的藥物不可獲得或不適用的情況下用于 CHB的治 療（ A1） 。拉米夫定是一個價格便宜的制劑，但單藥治療可以產(chǎn)生很高的耐藥變異率 [124127]。阿德福韋酯比替諾福韋更貴、療效更差，并能引起較高的耐藥率 [70,85,100]。替比夫定是較強的 HBV抑制劑，但因其耐藥基因屏障低，在基線高水平病毒復(fù)制的患者或治療 6個月后 HBV DNA不轉(zhuǎn)陰的患者中具有高耐藥發(fā)生率 [68,77]。對于基線低水平病毒血癥（ HBeAg 陽性 2 108IU/ml、 HBeAg陰性 2 106IU/ml）且治療 6個月后 HBVDNA陰轉(zhuǎn)的患者替比夫定耐藥發(fā)生率相對較低 [77,128] 對 個體病人來說，存在幾種治療的選擇，但做出合理的一線選擇和二線選擇有時是困難的。對 HBeAg陽性或陰性的 CHB患者來說有兩種不同的治療策略：使用長效干擾素或核苷類藥物的有限療程治療和核苷類藥物的長療程治療。 （ 1） 使用 (PEG)IFN或一種 NA的有限療程治療。這種策略的目的在于脫離治療后取得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答（ A1）。 ? 使用 (PEG)IFN的有限療程治療： (PEG)IFN，只有能夠獲得，已經(jīng)取代標(biāo)準(zhǔn)干擾素用于 CHB的治療，主要是因為其使用方便（每周一次）。對 HBeAg陽性的患者主要推薦使用 PEGIFN 48周 以取得最好的抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換機會，這種方案也被應(yīng)用于 HBeAg陰性的 CHB患者，以保證在脫離治療之后獲得最好的持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的機會。關(guān)于(PEG)IFN和 NAs的優(yōu)點、副作用和用藥的方便性（表 4）全部信息都應(yīng)該提供給患者以使其能夠參與決策（ A1）。 Peg干擾素α和拉米夫定聯(lián)合治療顯示出較高的治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答率但沒有發(fā)現(xiàn)更高的治療結(jié)束后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率 [63,64,91]。 PEGIFN與替比夫定聯(lián)合顯示有更強的抗病毒作用，但因較高風(fēng)險的嚴(yán)重的多神經(jīng)病而被叫停 [129]。因此目前 PEGIFN與拉米夫定或替比夫定聯(lián)合的方案均不被推薦（ A1） 。關(guān)于 Peg干擾素α與其他核苷類藥物聯(lián)合治療的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推薦這種聯(lián)合治療。 ? 用一種 NA治療的有限療程治療在 HBeAg陽性的 CHB患者治療中獲得 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后是可以完成的，然而治療之前對具體療程是不能預(yù)測的，因為這取決于抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時機和抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療的時間。 NAs停藥后，抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能不能持久，至少對于低效制劑是這樣的，相當(dāng)比例的這些患者在停止治療后需要嚴(yán)密的病毒學(xué)監(jiān)測。嘗試 NA有限療程 治療時應(yīng)該選用強效和高基因屏障制劑以快速將病毒水平降至檢測水平之下并避免因 HBV耐藥而導(dǎo)致的病毒學(xué)突破（ A1）。一旦獲得 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換， NA治療應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行 612個月 [130]。這些患者治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答率（持續(xù)抗 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換）有望達(dá)到 4080%[79,80,130134](B1)。 表 1 聚乙二醇干擾素 α與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點 聚乙二醇干擾素 核苷類似物 優(yōu)點 有限療程 抗病毒作用強 無耐藥發(fā)生 耐受性好 HBe或 HBs血清轉(zhuǎn)換率高 口服給藥 缺點 抗病毒療效一般 療程 不固定 病人耐受性差 耐藥變異率高 皮下注射 HBe和 HBs血清轉(zhuǎn)換率低 （ 2） NA（ s）長療程治療。這種策略對那些預(yù)期不能或無法到達(dá)持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者并需要延長治療的患者是必須的，即不能獲得 HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的 HBeAg陽性患者和 HBeAg陰性患者。這種策略也被推薦于肝硬化的患者，不管其 HBeAg狀態(tài)或治療中 HBe發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換（ C1）。 單藥治療的一線選擇應(yīng)該選用那些抗病毒作用強耐藥資料理想的藥物，例如替諾福韋或恩替卡韋（ A1）。不論用藥與否，獲得并維持實時 PCR檢測不到 HBV DNA是最理想的（ B1）。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（例如 510年后）療效、安全性和耐受性仍不清楚。 替諾福韋或恩替卡韋單藥治療≥ 3年在絕大多數(shù)患者可達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)緩解 (A1)。 尚未有資料顯示接受恩替卡韋和替諾福韋的 NA初始治療的患者體內(nèi)聯(lián)合 NA（ s）治療有何優(yōu)勢 [135]（ C1）。 治療失敗 鑒別原發(fā)無應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)突破是十分重要的 [41,136]。 原發(fā)無應(yīng)答。 恩替卡韋或替諾福韋、拉米夫定或替比夫定治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答的現(xiàn)象十分少見。對任何 NA產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的患者，檢查其依從性是很重要的。對于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，識別出可能的 HBV耐藥變異有助于制定出合理的挽救策略，即及早換用更強效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株 (B1)。 與其他 NAs相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的概率更大（大約 10%～ 20%），這是因為其抗病毒療效并非最佳。 對阿德福韋原發(fā)性無應(yīng)答的 NA(s)初治患者，推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋 (B1)。 部分病毒學(xué)應(yīng)答?，F(xiàn) 有的所有 NAs 都可能會產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定或替比夫定（耐藥基因屏障較低的藥物） 24周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，或接受阿德福韋酯 （耐藥出現(xiàn)相對較晚的中效藥物） 治療 48周時發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者推薦換用無交叉耐藥且更強效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）對于服用恩替卡韋或替諾福韋 （耐藥基因屏障高的強效藥物）產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答患者的最佳處理方法目前尚有爭議。 48周時發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者， 必須考慮到 48周時的 HBV DNA 水平與其動力學(xué)，血清 HBV DNA 水平下降的患者可 繼續(xù)同一藥物（恩替卡韋或替諾福韋）治療，隨時間推移，病毒學(xué)應(yīng)答率可上升，并且這兩種藥物長期單藥治療的耐藥性非常低 [137] (B1)。部分專家建議加用其它藥物，以預(yù)防長期用藥過程中發(fā)生耐藥，特別是在少部分患者，盡管其藥物依從性良好但并無進(jìn)一步的 HBV DNA 水平下降 (C2)。 病毒學(xué)突破。 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與 HBV耐藥相關(guān)。 已證實為病毒學(xué)突破 但依從性良好的患者，可行基因型耐藥檢測，盡管在拉米夫定或替比夫定單藥治療有明確病 毒學(xué)突破的 NA 初治患者這并不是絕對必要 (B1)。使用不同的 NAs 直 至 5年之后的耐藥率見 圖 1，恩替卡韋和替諾福韋初治患者 5年耐藥率分別為＜ %與 0%[78,123]，因此，接受恩替 卡韋或替諾福韋初治患者的病毒學(xué)突破通常是由于藥物依從性差。 耐藥風(fēng)險與基線 HBV DNA 水平高， HBV DNA 下降緩慢以及既往不是最佳的 NA 治療有 關(guān)，通過監(jiān)測 HBV DNA 盡早在生化學(xué)突破（ ALT 升高）之前識別耐藥，并鑒別耐藥突變的 類型以調(diào)整治療策略。實際上，臨床與病毒學(xué)研究已證實，一旦病毒載量增加就盡早調(diào)整治 療方案的益處。 耐藥風(fēng)險與初次治療的患者基線 HBV DNA水平高 、治療期間 HBV DNA下降緩慢及前期治療不是最佳的 NA治療密切相關(guān)。通過監(jiān)測 HBV DNA水平，應(yīng)在發(fā)生生化學(xué)突破（ ALT升高）前盡可能早期識別出病毒耐藥，并識別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略。事實上，臨床和病毒學(xué)研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案的益處 [99,138] (B1)。 表 5 最常見的 HBV 耐藥變異的交叉耐藥資料 HBV 變異 敏感性水平 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韋 阿德福韋 替諾福韋 野生型 S S S S S M204I R R I S S L180M+M204V R R I S S A181T/V I S S R S N236T S S S R I L180M+M204V/I177。 I169T177。 V173L177。M250V R R R S S L180M+M204V/I177。 T184G177。 S202I/G R R R S S 左欄顯示的是氨基酸替換資料。每種藥物的敏感性水平： S（敏感）， I（中等 /敏感性降低）， R（耐藥） 一旦耐藥，應(yīng)啟動合適的補救療法，應(yīng)用無交叉耐藥的抗病毒作用最強的藥物，以期將誘發(fā)多重耐藥病毒株的風(fēng)險降至最低（ A1） 。 應(yīng)注意的是，由于出現(xiàn)多重耐藥株的風(fēng)險高 ，應(yīng)嚴(yán)格避免序貫使用低耐藥屏障的中、高耐藥風(fēng)險藥物（拉米夫定、阿德福韋、替比夫定）單藥治療(C1)。 表 5顯示最常見的 HBV耐藥變異的交叉耐藥資料 [139]。 在拉米夫定耐藥的情況下，基于當(dāng)前的證據(jù)，多數(shù)專家建議，換用替諾福韋與在拉米夫 定基礎(chǔ)上加用替諾福韋療效相似 [140]。在阿德福韋耐藥的情況下，換用恩替卡韋或替諾福韋或恩曲他濱替諾福韋片（一種單一的片劑）是一種選擇 [141,142]。有報道，由于阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒學(xué)突破導(dǎo)致的高血清 HBV DNA 水平患者，替諾福韋單藥治療的療效并不是最佳 [140]。 在替比夫定耐藥的患者中，首選換用或加用替諾福韋 [136]。有關(guān)治療少見的恩替卡韋耐藥方面的資料較少，在此類患者換用或加用替諾福韋可能是優(yōu)先選擇 [136]。迄今為止，尚無替諾福韋耐藥方面的報道，推薦在此類患者應(yīng)由專門的實驗室檢測基因型耐藥和表型耐藥，以明確交叉耐藥情況。明確有替諾福韋耐藥的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇附加核苷類似物聯(lián)合治療，如患者既往無拉米夫定耐藥，換用恩替卡韋可能就足夠。在多重耐藥的患者中，基因型耐藥檢測非常有價值，并應(yīng)聯(lián)合核苷類似物和核苷酸類似物（首選替諾福韋）治療。 ? 拉米夫定耐藥 ： 換用替諾福韋（如 果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（ B1）。 阿德福韋耐