【文章內容簡介】 特治星） 合理應用抗菌藥物的 兩個理論問題 時間依賴抗菌素 與 T＞ MIC ? T ＞ MIC是指血清中游離抗生素的濃度高于特定病原體的 MIC所維持時間的量度，是時間依賴抗生素最重要的藥效學評價指標。其中藥物濃度一般指血藥濃度， MIC一般指MIC90。 ? T ＞ MIC可有兩種表示方法： – ①血藥濃度超過 MIC的絕對時間，單位是時間； – ②血藥濃度超過 MIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。 血清濃度大于 MIC時間 (TMIC) 大于 MIC : 殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關 達到 MIC值后開始呈殺菌作用 低于 MIC : 藥物濃度低于MIC時細菌重新開始生長 抗生素濃度 時間 MIC T MIC = 血藥濃度超過 MIC值時間，以給藥間隔時間的百分比表達 T MIC 血清 PK/PD 與 MIC (敏感性 )的相關性 藥物 A MIC為 2 181。g/ml ， TMIC為給藥間隔時間的 50% 藥物 B MIC為 2 181。g/ml ， TMIC為給藥間隔時間的 30% T MIC 時間 抗生素濃度 (181。g/ml) 2 藥物 A 藥物 B A B 4 6 8 0 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 單環(huán)類 大環(huán)內酯類 假如血藥濃度超過 MIC的時間維持了4小時，按給藥方案兩次給藥間隔時間應為 8小時，那么，該抗菌藥對某一病原菌的 T?MIC為 4/8*100%=50% .研究表明 β內酰胺類抗生素血清中高于 MIC濃度持續(xù)時間超過 50~60% 用藥間隔時間才能獲得最佳療效。 如果一種抗菌藥對某種細菌的T?MIC值達到了 40~50%，可以認為其臨床療效是滿意的；如果達到 60~70% ，則認為其療效是很滿意的。 抗菌藥物防突變濃度 抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗 – 防 突 變 濃 度 （ mutant prevention concentration MPC） 是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度； – 突變選擇窗 （ mutant selection window MSW） 最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗； 抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于 MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于 MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。 MPC的理論依據(jù) 細菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件： （ 1）耐藥突變株的產(chǎn)生 （ 2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌 自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。 目前的治療策略，細菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴增；如果抗菌藥物達到較高的臨界濃度 MPC時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株 出現(xiàn)的可能性極小。 MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。 ? 傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于 MIC 時 ,耐藥突變菌株易被誘導產(chǎn)生 ,從而導致細菌耐藥 。 ? MSW理論：只有藥物濃度高于 MIC 并低于 MPC時 ,才導致耐藥突變菌株的選擇性擴增并產(chǎn)生耐藥。 ? 這種區(qū)別是非常重要的 ,因為傳統(tǒng)的超過 MIC 的藥物推薦治療劑量 ,很可能使藥物濃度落在 MSW 內 ,從而導致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于 MIC 的治療濃度不會導致耐藥突變菌株的選擇性富集 ,因它可使整個病原菌群增強 ,同時相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量 ,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴增。 MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論 MPC和 MSW概念提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴張的方法。它著眼于“限制耐藥突變菌株富集擴增“，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低 MPC、窄 MSW）、調整劑量方案、聯(lián)合用藥以關閉或盡量縮小 MSW，從而減少耐藥突變株富集擴增的機率，減少耐藥。 基于 MSW的治療策略 ? 縮小 MSW – ① 縮短血漿 (或組織、器官 ) 藥物濃度在 MSW中的時間。 – ②減少 MPC 和 MIC 的差距 – ③抗菌藥物對細菌具有兩個細胞內作用靶位時 ? 藥物聯(lián)合應用關閉 MSW 當兩種不同作用機制抗菌藥物聯(lián)合應用并同時處于各自的 MIC之上時，細菌需要同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此不同作用機制的藥物聯(lián)合應用提供了一種關閉 MSW的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的 MPC 。 CIP=ciprofloxacin。 LEV=levofloxacin。 MOX=moxafloxacin。 GAT=gatifloxacin。 Adapted from Kelly et al. ICAAC 1998。 abstract F87. Turrnidge. Drugs 1999。38(supp 2):29. 新氟喹諾酮類藥物與 MPC和 MSW 譬如： 莫 西沙星 優(yōu)良的藥代動力學特點可使 MSW明顯縮小，減少耐藥突變株的產(chǎn)生： （ 1）有較強的殺滅突變菌株的活性，具有較低的 MPC； （ 2）對于某些致病菌如大腸埃希氏菌可提高對野生敏感菌的 MIC，縮小選擇窗； （ 3）同時對拓撲異構酶 II、 IV 產(chǎn)生抑制 作用，所以其耐藥性的發(fā)展緩慢。 常見侵襲性真菌感染 的抗菌治療 臨床處理程序與策略 IPFI的診斷 宿主因素 臨床特征 微生物學檢查 組織病理學 臨床診斷 IPFI時要充分結合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。 診斷 IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI 確診 IPFI 擬診 IPFI 確診 IPFI ? 至少符合 1項宿主因素 ? 肺部感染的 1項主要或 2項次要臨床特征 ? 及下列 1項微生物學或組織病理學依據(jù) 宿主因素 ? 外周血中性粒細胞減少， – 中性粒細胞計數(shù)＜ 109/L,且持續(xù) 10 d； ? 體溫＞ 38℃ 或＜ 36℃ ，并伴有以下情況之一： – ①之前 60d內出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（ 10d）； – ②之前 30d內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； – ③有侵襲性真菌感染病史； – ④患有艾滋??； – ⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征； – ⑥持續(xù)應用類固醇激素 3周以上； – ⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術后長期住 ICU，長期使用機械通氣，體內留臵導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。 確診 IPFI的微生物學或組織病理學依據(jù) ? 霉菌： 肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結合臨床，要排除標本污染。 ? 酵母菌 :肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。 ? 肺孢子菌 :肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體。 臨床診斷 IPFI ? 至少符合 1項宿主因素 ? 肺部感染的 1項主要或 2項次要臨床特征 ? 1項微生物學檢查依據(jù) 擬診 IPFI