難治性高血壓-基因與遺傳背景(編輯修改稿)
2025-11-03 08:30 本頁面
【文章內容簡介】 ranscriptional level by aldosterone and confirmed that KSWNK1 transcripts level was increased by K+ loading and aldosterone. ? Taken together, these results suggest that downregulation of miR192 could be involved in the stimulation of WNK1 expression by aldosterone in the kidney. ? A new working hypothesis under which microRNAs could play a role in the regulation of ion transport in the kidney (ElviraMatelot et Am Soc Nephrol. 2020). 擬鹽皮質激素增多癥（ AME） 本病為常染色體隱性遺傳疾病。 人體內糖皮質激素 (皮質醇 )和醛固酮對鹽皮質激素受體具有同樣的親和性，生理情況下體內循環(huán)中皮質醇比醛固酮高 1000倍，但由于腎臟內存在 11β羥類固醇脫氫酶 Ⅱ 型 (11βHSD Ⅱ )，可將皮質醇轉化生成不能激活鹽皮質激素受體的皮質酮，因此鹽皮質激素受體不會被糖皮質激素激活。 HSD11BⅡ 基因位于 16q22，該基因發(fā)生突變可導致 11βHSDⅡ 酶無活性或活性降低，大量皮質醇不能被轉化成皮質酮 ， 大量蓄積的皮質醇占據(jù)遠端腎小管的鹽皮質激素受體，激活轉錄因子及血清糖皮質類固醇激酶，使泛素連酶 Nedd42磷酸化，磷酸化的Nedd42不能與 ENaC結合進而滅活ENaC，導致 ENaC活性升高，鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn) —高血壓和低血鉀，即稱類鹽皮質激素增多癥 (AME)。HSD11BⅡ 基因突變不僅導致基因表達降低或對底物的親和力降低，也可導致 11βHSDⅡ 蛋白酶的穩(wěn)定性降低，半衰期顯著縮短。 Recessive and dominant KLHL3 mutations in PHAII kindreds ? Mutations in kelchlike 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalities ? Nature 482, 98–102 (02 February 2020) doi:recessive (a) Dominant(b) KLHL3 Mutations Affected, unaffected and phenotypeundetermined subjects are denoted by black, white and grey symbols, respectively. KLHL3 allele s are denoted by ‘+’ (wild type), ‘d’ (recessive mutation) and ‘D’ (dominant mutation). Sequence traces show wildtype (WT) and mutant (*) alleles and encoded amino acids. het., heterozygous。 hom., homozygous 家族性與散發(fā)原醛的遺傳機制 三種臨床類型： ? FH1: GRA，嵌合基因突變（ CYP11B2/B1) ? FH2: 最常見的兩側腎上腺增生（ BAH， bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突變尚未找到， 連鎖位點 7p22； ? FH3: KCNJ5 突變引起產生醛固酮的腺瘤（ APAs aldosterone producing adenomas)。 其他點突變、遺傳重排伴 LOH尚待證實。 FHx： 其他孟德爾型的原醛可能存在。 家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機制 FH:家族性高醛固酮血癥 Circ Res 2020。108:1417 FH1： GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變 FH3：致病基因： KCNJ5，編碼鉀通道 ， FH2: 連鎖在 7p22 家族性 散發(fā)性 ? Liddle’s 綜合征 ：上皮鈉通道激活型突變（ epithelial Na channel， ENaC)。 ? Gordon’s 綜合征 ：兩種調節(jié)激酶突變 [with no lysine (K) serine/threonine protein kinases (WNK)1 or WNK4]。 and ? 類鹽皮質類固醇增多癥 （ AMEapparent mineralocorticoid
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