【正文】 MR拮抗劑如螺內(nèi)酯和孕酮、以及生理狀態(tài)下不能結合和激活MR的皮質酮，也可結合并激活突變的鹽皮質激素受體。難治性高血壓 基因與遺傳背景 惠汝太 加拿大臨床科學博士 北京中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院 高血壓中心首席專家 國家心臟中心 國家心血管病重點實驗室常務副主任 20200707 難治（頑固）性高血壓定義 ? 除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓， ≥ 3個降壓藥 (包括一個利尿劑 )，有效劑量、足時（ 48周）后，血壓仍 140/90毫米汞柱 , 或糖尿病、腎病患者仍高于 130/80毫米汞柱； 為難治性高血壓。 單基因高血壓 ? 腎小管 ： 鹽皮質類固醇受體（ MR）基因變異導致懷孕加重 的高血壓，糖皮質素抵抗 ， ENaC（ Liddle氏綜合征 ）， WNK4,1（ Gordon氏綜合征 ）， The WNK4 gene encodes a serinethreonine（絲氨酸 蘇氨酸） kinase expressed in distal nephron ? 腎上腺：皮質 ： GRA， 11βHSD2（ AME） 腎上腺增生 髓質：嗜鉻細胞瘤 20% 鹽皮質激素受體活性突變 亦稱為妊娠加重的高血壓 為常染色體顯性遺傳疾病， 2020年 Geller等首次報道鹽 皮質激素受體（ MR）的配體 結合域發(fā)生突變，第 810位 絲氨酸被亮氨酸取代 (S810L)，使受體的 第 5螺旋 和第 3螺旋間發(fā)生分子交互 作用，構象發(fā)生改變，導致 該突變受體在無配體結合時 也處于半激活狀態(tài) (活性增 加 25%左右 )。 HSD11BⅡ 基因位于 16q22，該基因發(fā)生突變可導致 11βHSDⅡ 酶無活性或活性降低，大量皮質醇不能被轉化成皮質酮 ， 大量蓄積的皮質醇占據(jù)遠端腎小管的鹽皮質激素受體，激活轉錄因子及血清糖皮質類固醇激酶，使泛素連酶 Nedd42磷酸化，磷酸化的Nedd42不能與 ENaC結合進而滅活ENaC，導致 ENaC活性升高，鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn) —高血壓和低血鉀，即稱類鹽皮質激素增多癥 (AME)。 ? Gordon’s 綜合征 ：兩種調節(jié)激酶突變 [with no lysine (K) serine/threonine protein kinases (WNK)1 or WNK4]。 ? 診斷：高血鉀，酸中毒， PRA抑制，醛固酮正?；蚋撸ūM管高血容量，但是，高血鉀刺激醛固酮分泌）。突變受體對非鹽皮質類固醇敏感，如孕酮，螺內(nèi)酯能激活突變受體。 ? The hypertension responds to treatment with an MR antagonist. ? Note that the most mon type of congenital adrenal hyperplasia, 21hydroxylase deficiency, is an Nalosing state and does not cause hypertension. Familial glucocorticoid resistance ? 病因：唐皮質類固醇受體突變？ ? Diagnosis of this rare disorder rests of documentation of markedly elevated plasma cortisol levels. ? The hypertension responds to MR blockade. 繼發(fā)高血壓 發(fā)病年齡 血漿腎素活性 醛固酮 K＋ 遺傳方式 致病基因 糖皮質激素可以抑制的醛固酮增多癥 20－ 30 ↓ ↑ ↓ 常染色體顯性 CYP11B2和CYP11B1的嵌合基因 Liddle 30 ↓ ↓ ↓ 常染色體顯性 SCNN1B, SCNN1G 類皮質醇過多癥 兒童 或成人 ↓ ↓ ↓ 常染色體陰性 11βHSD2 鹽皮質類固醇受體基因突變 20或 30 ↓ ↓ ↓ 常染色體顯性 MR Gordon 20或 30 ↓ ↓/ ↑ 常染色體顯性 WNK WNK4 先天性腎上腺增生 兒童或青春期 ↓ ↓/ ↓/ 常染色體陰性 CYP11B1 CYP17 基因突變（ 10個）引起的繼發(fā)性高血壓 第三組：嗜鉻細胞瘤（ 2030%遺傳有關） 9個基因突變 謝謝