【文章內(nèi)容簡介】 將 乙腈 ， 2氨基 4,6二羥基嘧啶和氧氯化磷 放入三口瓶中加熱 ， 滴加 三乙胺， 然后 在 75~80oC 回流反應(yīng) 3 小時，減壓蒸餾，蒸去過量的氧氯化磷 和 乙腈 ， 然后冷凝 、加入冰水 。 在 50oC 攪拌反應(yīng) 3 小時，抽濾，水洗 、 干燥后得到 產(chǎn)物 ，產(chǎn)率為 %。 2氨基 4,6二氯嘧啶的合成 [9] 將鹽酸胍加到乙醇鈉與乙醇的混合溶液中，滴加丙二酸二乙酯，升溫回流 3 小時，冷至室溫。過濾收集固體，是氯化鈉和 2氨基 4,6二羥基嘧 啶鈉鹽的混合物。加入三氯氧磷溶于 1,2二氯乙烷的混合溶液，緩慢加入三乙胺，攪拌升溫回流 5h，減壓蒸去溶劑，將殘余物轉(zhuǎn)入 80oC 水中，過濾、干燥，得產(chǎn)物， 產(chǎn)率為 %。 5溴嘧啶衍生物的合成 [12~15] 投料比 (摩爾比 )為 n(5溴 2氯嘧啶 ):n(酚 ):n(無水 K2CO3)＝ 1:1:。將 ROH 溶于DMSO 中， 充分 攪拌 后 加入 K2CO3和 5溴 2氯嘧啶， 加熱 反應(yīng) 1~5h， TLC 跟蹤。反應(yīng)結(jié)束 后，將反應(yīng)體系緩慢倒入冷水中，有沉淀析出，過濾 、 干燥后用乙醇或甲醇進行重結(jié)晶 ，產(chǎn)率 77,2%[6]。 4,6二氯嘧啶的合成 甲醇鈉和甲醇溶液放入三口瓶中，甲酰胺， 劇烈 攪拌后滴加丙二酸二甲酯， 加熱至 50oC 反應(yīng) 2h，反應(yīng)完后減壓回收甲醇，然后加入水并用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸堿值，產(chǎn)品 3 析出，過濾、水洗、烘干即得到淺黃色產(chǎn)品 4,6二羥基嘧啶。在三口瓶中加入 4,6二羥基嘧啶、磷酰氯， 緩慢加入 三乙胺， 加熱到 110oC 反應(yīng) 2 小時，反應(yīng)完后減壓回收磷酰氯。向回收磷酰氯后的物料中加入冰水，并用氫氧化鈉溶液調(diào)酸堿值，用 1,2二氯甲烷萃取、水洗、干燥、脫溶后得到產(chǎn)品 4,6二氯嘧啶 ，產(chǎn)率 %[10]。 4取代 2氨基嘧啶衍生物的合成 [7] 4(2吡啶基 )2氨基嘧啶 (1)的合成 :在三口瓶中加入 N,N二甲基甲酰胺 二甲基縮醛和 2乙?；拎ぃ?充分 攪拌回流反應(yīng) 3~5h， TLC 跟蹤反應(yīng)完成。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，烘干 ， 重結(jié)晶 。 干燥制得 (E)3(二甲氨基 ) 1(吡啶 2基 )2丙烯 1酮。無水乙醇和乙醇鈉放入三口瓶中， 充分 攪拌， 加入 鹽酸胍，室溫攪拌 1h，得 A 液：將上步得到的 (E)3(二甲氨基 )1(吡啶 2基 )2丙烯 1酮溶于無水乙醇中，得 B 液，在冰浴條件下將 B 液緩慢滴加到 A 液中， 升溫 ，反應(yīng) 5~7h， TLC 跟蹤反應(yīng)至終點。反應(yīng)液冷卻至室溫。過濾，粗產(chǎn)品依次用乙醇和水洗滌，干燥產(chǎn)物 ,產(chǎn)率 %。 N’(4,6二取代嘧啶 2基 )氧化煙酰硫脲的合成與生物活性測定 [5] 氫氧化鉀和氧化煙酸反應(yīng)， 充分 攪拌 2h，抽濾，烘干得到氧化煙酸鉀 。 量取乙腈溶液和氧化煙酸鉀溶 液 ，在冰浴條件下，用恒壓滴液漏斗緩慢 加入 草酰氯， 然后 攪拌 1h， 加熱回流 2h，溫度控制?；亓鹘Y(jié)束后，濾除氯化鉀固體，用少量 的無水乙腈洗滌。減壓脫溶后得到固體。將氧化煙酰氯加入硫氰酸鉀 KSCN(物質(zhì)的量之比為l:)，滴加乙腈溶劑，加熱回流，然后抽濾除去固體氯化鉀，得到深黃色澄清液體，即為氧化煙酰異硫氰酸酯的乙腈溶液 ,產(chǎn)率 %。 論文研究方案 [11] 三氟嘧啶的合成 ： 加入氟化鉀，環(huán)丁砜，升溫到，油泵減壓蒸餾除水，蒸餾少量的環(huán)丁砜后，停止蒸餾。取 2,4,6三氯嘧啶原料，加入到反應(yīng)體系中，攪拌升溫反應(yīng)，內(nèi)溫保溫攪拌反應(yīng)， 2 小時后取樣氣相分析，停 止反應(yīng)。不過濾，直接蒸餾。 4 實驗 將 通過對反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，壓力等通過改變單一變量做對照實驗，從而得出最佳反應(yīng)條件。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 ： 投料三氟嘧啶和 DMSO，磁力攪拌，加入氨基鈉塊狀一塊，室溫攪拌，反應(yīng)液顏色有變化， 1530min 后顏色變黑，有明顯升溫。最高沖溫到 6070oC。 實驗將通過對反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，壓力等通過改變單一變量做對照實 驗，從而得出最佳反應(yīng)條件。 中間 產(chǎn)物 和最終產(chǎn)物將 測定熔點，用紅外光譜，質(zhì)譜對產(chǎn)物進行表征 。 5 試劑及儀器 實驗試劑（見表 1） 表 實驗試劑 試劑 級別 生產(chǎn)廠家 氟化鉀 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 環(huán)丁砜 分析純 天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司 氨基鈉 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 乙酸乙酯 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 二甲基亞砜 分析純 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司 無水硫酸鎂 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 乙醚 分析純 天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司 氯仿 分析純 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司 正己烷 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 注：其余試劑均購買于天津大茂化學(xué)試劑有限公司和上海國藥集團化學(xué)試劑有限公司 實驗儀器（見表 2） 表 實驗儀器 儀器名稱 生產(chǎn)廠家 磁力加熱攪拌鍋 鞏義市英峪予華儀器廠 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 鞏義市英峪予華儀器廠 顯微熔點測定儀 北京泰克儀器有限公司 Thermo iS10 傅立葉紅外光譜儀 蘇州鈞詮儀器有限公司 質(zhì)譜分析儀 北京泰克儀器有限公司 主要玻璃儀 器：滴液漏斗、三口燒瓶、溫度計、燒杯、抽濾瓶等 實驗原理 6 典型合成步驟 三氟嘧啶的合成 [11] 三口瓶中加入氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 接減壓蒸餾裝置（注意密閉性） 升溫到 145oC，油泵減壓（ 810mmHg）蒸餾除 水，蒸餾少量的環(huán)丁砜（約1~2g）后，停止蒸餾。取 2,4,6三氯嘧啶原料 （ ， %），加入到反應(yīng)體系中，攪拌升溫反應(yīng)，內(nèi)溫 160oC 保溫攪拌反應(yīng)， 2h后取樣氣相分析，停止反應(yīng)。不過濾，直接蒸餾。內(nèi)溫 130oC，水泵 ，減壓蒸餾產(chǎn)品，接受瓶用冰水冷卻；（ 降溫到 4050oC)，過濾，濾餅用 10ml 熱的環(huán)丁砜（ 4050oC）洗滌。合并濾液。得到樣品，產(chǎn)率 68%。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 將三氟嘧啶 （ ）， DMSO 20ml，加于三口瓶中，磁力攪拌；加入氨基鈉 （ ），室溫攪拌，反應(yīng)液顏色有變化， 1530min 后顏色變黑，有明顯升溫。最高沖溫到 6070oC。取樣分析，加水用乙酸乙酯萃取， GC 有兩個分子量 131的產(chǎn)品；應(yīng)該是異構(gòu)體；后處理，加入水中有灰色固體，母液用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，與固體混和，進行層析分離產(chǎn)品，展開劑 3（正己烷）： 1（ EA） TLC；產(chǎn)品點在下方。得到樣品，產(chǎn)率 78%。 產(chǎn)物測定 中間產(chǎn)物和最終 產(chǎn)物將測定熔點，用氫 譜 ，質(zhì)譜對產(chǎn)物進行表征。 7 3. 結(jié)果與討論 三氟嘧啶的合成 三氟嘧啶 產(chǎn)率的影響 表 摩爾配比對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 2,4,6三氯嘧啶與氟化鉀 反應(yīng)配比 1: 1: 1: 1: 1: 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 摩爾配比對產(chǎn)率的影響 反應(yīng)溶劑環(huán)丁砜 ， 在 160℃ 下，反應(yīng) 2h。反應(yīng)物 2,4,6三氯嘧啶與氟化鉀配比按 1:， 1:， 1:， 1:， 1: 進行實驗。實驗結(jié)果見表 。由圖 可見，在其他條件不變的情況下， 三氟嘧啶 產(chǎn)率隨反應(yīng)物配比的增加而增大， 濃度較高， 在1: 后產(chǎn)率 略有降低，反應(yīng)物濃度減少，并可能產(chǎn)品分解，產(chǎn)生副產(chǎn)物 。因此取最佳配比為 1:。 溫度對 三氟嘧啶 產(chǎn)率的影響 表 不同溫度的三氟嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)溫度℃ 140 150 150 170 180 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 8 圖 不同溫度的三氟嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)時間 2h。反應(yīng)溫度為變量因子，實驗結(jié)果見表 。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨溫度的增加而增大，但過了 170oC 之后，產(chǎn)率有所降低 ，溫度升高，伴隨著其他副產(chǎn)物的產(chǎn)生，影響產(chǎn)率 。因此取 160oC 為最佳反應(yīng)溫度。 反應(yīng)時間 對 三氟嘧啶 產(chǎn)率的影響 表 不同時間的三氟嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)時間 h 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同時間的三氟嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)溫度 160oC。反應(yīng)時間為變量因子，實驗結(jié)果見表 。由圖 可見，在其他條件 9 不變的情況下，三氟嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快，但 2h 后產(chǎn)率 略有降低，時間過長濃度減少，同時會有其他副產(chǎn)物的生成 。因此取 2h 為最佳反應(yīng)時間。 壓強對三氟嘧啶產(chǎn)率