【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅(jiān) 持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗(yàn)并向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。 監(jiān)查員的職責(zé)： 監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。 監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。 ? 工作內(nèi)容包括： ? 在試驗(yàn)前確認(rèn)研究單位及研究者； ? 確認(rèn)在試驗(yàn)前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r； ? 確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致。 ? 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案； ? 核實(shí) 試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄； ? 每次訪視后做一書面報(bào)告遞送申辦者，報(bào)告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時(shí)間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等。 第四部分 臨床試驗(yàn)方案的要求和制定 基本要求 ? 方案必須嚴(yán)格遵守中國(guó)注冊(cè)法規(guī)要求 ? 符合法規(guī)基本要求（ 療效指標(biāo)要選擇符合金標(biāo)準(zhǔn)和 SFDA 注冊(cè)要求的指標(biāo)，不要選那些新的研究方向指標(biāo)，注冊(cè)不是搞科研） ? 需要與主要研究者和新審中心討論（新審中心沒有針對(duì)方案內(nèi)容做嚴(yán)格要求） ? 避免不應(yīng)有的錯(cuò)誤 ? 方案的內(nèi)容應(yīng)該清晰和簡(jiǎn)潔 臨床研究方案的要求內(nèi)容 ? 試驗(yàn)題目； ? 試驗(yàn)?zāi)康模?驗(yàn)背景，臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能； ? 申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址； ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平； ? 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法； ? 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需要的病例數(shù)； ? 試驗(yàn)藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明； ? 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥 代動(dòng)力學(xué)分析等； ? 試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件； ? 臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施； ? 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； ? 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析； ? 受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)； ? 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸； ? 試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定； ? 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇； ? 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯性的規(guī)定； ? 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證； ? 試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)； ? 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期； ? 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施； ? 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定； ? 參考文獻(xiàn)。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案 ? 強(qiáng)調(diào)方案的倫理性和科學(xué)性。 ? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)（平行組、交叉組和析因）； ? 盲法（單盲、雙盲和雙盲雙模擬）； ? 試驗(yàn)?zāi)康模ㄖ饕?，并定義明確、可達(dá)到） 與指標(biāo)相匹配 ； ? 試驗(yàn)的階段和人群； ? 治療適應(yīng)癥及主要終點(diǎn)指標(biāo)； ? 對(duì)照的選擇（陽(yáng)性對(duì)照、安慰劑對(duì)照和歷史對(duì)照）； 歷史對(duì)照主要針對(duì)罕見疾病或難治性腫瘤 ? 樣本量的估計(jì)； 方案目的和參數(shù)范例 試驗(yàn)階段 目的 參數(shù) Ⅰ期 開放、劑量遞增 Ⅰ期 開放、單劑或多劑 確定新藥的最大耐受量。 獲得新藥的藥代動(dòng)力學(xué)資料 不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，和其他特殊檢查。 生物樣本中的藥物濃度，分析代謝、劑量與暴露的關(guān)系，及有無(wú)蓄積。 Ⅱ 隨機(jī)、雙盲（也可不設(shè)盲）、對(duì)照試驗(yàn) 在特定的人群中，確定藥物的有效性 有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料。 Ⅲ 隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照 在較大樣本中確定藥物的安全性和有效性 有效性終點(diǎn)指標(biāo)，和安全性資料 第五部分 試驗(yàn)前監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 倫理委員會(huì)職責(zé) ? 倫理委員會(huì)組成： ? 至少五人組成， ? 有不同性別的委員（一些藥物只 用于男性或女性，如女性對(duì)于男性用藥會(huì)關(guān)注程度較低。反之亦然。） ? 有從事非醫(yī)藥專業(yè)人員（好是法律專家）（非醫(yī)藥專業(yè)人員可能代表更多受試者的利益）； ? 來(lái)自其他單位的人員；參與該臨床試驗(yàn)的委員不投票； ? 非委員的專家不投票。 ? 從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案： ? 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)； ? 試驗(yàn)方案是否適當(dāng)，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性； ? 受試者入選的方法，知情同意書是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)； ? 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到 損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和 /或保險(xiǎn)措施； ? 對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受； ? 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。 ? 倫理委員會(huì)接到申請(qǐng)后應(yīng)及時(shí)召開會(huì)議，審閱討論，簽發(fā)書面意見，并附出席會(huì)議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名。 ? 批文上應(yīng)附方案號(hào)，及審閱文件。 ? 倫理委員會(huì)的意見： ? 同意； ? 作必要的修正后同意； ? 不同意； ? 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。 知情同意書 知情和同意是兩個(gè)重要的方面，知情和同意這兩個(gè)內(nèi)容要裝訂在一起。以保證病人在簽署同書時(shí)是知情的。 ? 受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是 自愿 的，而且 有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨 時(shí)退出試驗(yàn) 而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響； ? 必須使受試者了解，參加試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的 個(gè)人資料均屬保密 。必要時(shí)，藥品監(jiān)督管理部門、倫理委員會(huì)或申辦者，按規(guī)定可以查閱參加試驗(yàn)的受試者資料； ? 試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)的過(guò)程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別； ? 試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料； ? 在獲取知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時(shí)間了解試驗(yàn)的細(xì)節(jié)，并有機(jī)會(huì)獲得對(duì)試驗(yàn)質(zhì)疑的滿意回答。 ? 知情同意書的過(guò)程應(yīng)采用受試者或法定代理人能 理解的語(yǔ)言和文字。 ? 如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償。 ? 由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明 日期 ，執(zhí)行知情同意過(guò)程的 研究者 也需在知情同意書上簽署姓名和日期；（研究者 不能代病人簽時(shí)間 ；研究者本人也應(yīng)該同時(shí)簽字）。 ? 對(duì)無(wú)行為能力的受試者，如果倫理委員會(huì)原則上同意、研究者認(rèn)為受試者參加試驗(yàn)符合其本身利益時(shí)，則這些病人也可以進(jìn)入試驗(yàn)， 同時(shí) 應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護(hù)人同意并簽名及注明日期； ? 兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征 得其本人同意； ? 在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)同意； 這種情況現(xiàn)實(shí)中非常少見 ? 如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)藥物的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者 同意。（兩份知情同意書均應(yīng)保存）。 研究者手冊(cè)的內(nèi)容和準(zhǔn)備 GCP 要求內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué) （藥理學(xué)機(jī)制是與醫(yī)生溝通時(shí)最好的 話題，同時(shí)也能增加自身的科學(xué)形象） 和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)。 研究者合同的討論和制定 ? 合同內(nèi)容 ? 雙方合作方式，目的和內(nèi)容 ? 雙方責(zé)任 ? 合同履行期限和進(jìn)度 ? 合同結(jié)束后對(duì)技術(shù)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及方式 ? 試驗(yàn)費(fèi)用及支付方式、支付時(shí)間 ? 知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬 ? 違約處理方法 ? 合同變更及其他事項(xiàng) ? 合同生效 ? 獲得研究者合同 針對(duì)主要內(nèi)容討論 ? 充分討論確保研究者與你有相同理解； ? 在中國(guó)，可以中國(guó) GCP 為雙方約定規(guī)范； ? 合同談判過(guò)程同樣可以確定對(duì)方是否可作為合作伙伴； ? 完成合同后，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 針對(duì)費(fèi)用 ? 知道市場(chǎng)價(jià) （ 建議不要通過(guò)同行了解，可以通過(guò)詢問(wèn)一些做過(guò)類似研究的研究者來(lái)了解） ? 不要抬高或過(guò)分壓低研究者費(fèi)用 ? 充分發(fā)揮費(fèi)用的作用（ 錢要用到刀刃上 ，比如在一些受試者的交通費(fèi)上可以適當(dāng)投入以保證依從性） 試驗(yàn)藥物的要求及供應(yīng)管理 試驗(yàn)用藥品的管理 ? 申辦者負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。在雙盲臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥品或安慰劑在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征上均應(yīng)一致。 （陽(yáng)性藥也要有藥檢報(bào)告，在購(gòu)買陽(yáng)性藥的時(shí)候同時(shí)購(gòu)買藥檢報(bào)告） ? 臨床試驗(yàn)用藥品不得銷售。 ? 試驗(yàn)用藥品的使用記錄應(yīng)包括數(shù)量、 裝運(yùn)、遞送、接受、分配、應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷毀等方面的信息。 ? 試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者， 其劑量與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案， 剩余的試驗(yàn)用藥品退回申辦者，上述過(guò)程需要由專人負(fù)責(zé)并記錄在案，試驗(yàn)用藥品須有專人管理。研究者不得把試驗(yàn)用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者。 ? 試驗(yàn)用藥的供給、使用、儲(chǔ)藏及剩余藥物的處理過(guò)程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。并要有證據(jù)證明接受了檢查。 試驗(yàn)藥物的準(zhǔn)備 ? 選擇合理的對(duì)照藥物（同類、金標(biāo)準(zhǔn)與安慰劑） ? 統(tǒng)計(jì)師提供盲底，產(chǎn)生過(guò)程應(yīng)具備 SOP，并有相 應(yīng)文檔； ? 試驗(yàn)藥物包裝的 SOP 及文件記錄（保存在試驗(yàn)藥物提供處）； ? 藥物準(zhǔn)備 ? 文件準(zhǔn)備 ? 過(guò)程規(guī)范 ? 完整記錄 ? 雙核對(duì) ? 可溯源 ? GMP 條件 ? 雙盲模擬 ? 藥檢部門的檢驗(yàn)報(bào)告 試驗(yàn)前 GCP文件的收集 ? 試驗(yàn)文件（研究者手冊(cè)、簽字方案、病例報(bào)告表、知情同意書） ? 批文（ SDA 批文、倫理委員會(huì)批文） ? 簽字合同（研究者合同、財(cái)務(wù)規(guī)定） ? 試驗(yàn)用藥品接收單和藥檢報(bào)告 ? 實(shí)驗(yàn)室文件（正常值范圍、質(zhì)控證明） ? 研究者簡(jiǎn)歷、研究者登記表及相關(guān)文件 ? 溝通往來(lái)文件 ? 建立自己公司的表格和操作規(guī)范 CRF 準(zhǔn)備 設(shè)計(jì)原則：收集方案規(guī)定的所有信息； 明快、邏輯；減少不必要的重復(fù)；可以從研究者處或 CRO 處得到幫助。 藥物接收表內(nèi)容 ? 試驗(yàn)方案編碼、試驗(yàn)題目、申辦者、研究者、中心編碼、時(shí)間 ? 藥品名稱、批號(hào)、劑型、有效期、藥品量、規(guī)格 ? 簽字 研究者登記表 ? 研究者姓名 ? 在研究中的責(zé)任 ? 開始時(shí)間 ? 結(jié)束時(shí)間 ? 登記 查員報(bào)告 ? 按照 GCP 的要求對(duì)研究者的評(píng)估 ? 對(duì)試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容的報(bào)告 ① 可能不滿足的問(wèn)題 ② 如何改進(jìn)和隨訪 研究者文檔的建立 研究文檔 ? 試驗(yàn)文檔 ? 中心文檔 ? 研究者文檔 內(nèi)容要求 ? 各申辦者應(yīng)該建立自己的文檔目錄 ? 提供各自標(biāo)準(zhǔn)表格 ? 參照參考書籍 試驗(yàn) 前準(zhǔn)備工作檢查清單 ? 方案（準(zhǔn)備、討論、簽字） ? 研究者手冊(cè)（撰寫、討論、簽字） ? CRF（準(zhǔn)備、討論、印刷、運(yùn)至中心） ? 試驗(yàn)藥物（準(zhǔn)備、標(biāo)簽、運(yùn)至中心） ? 選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗(yàn)前訪視、確定中心） ? 財(cái)務(wù)預(yù)算：包括研究者費(fèi)用、檢查費(fèi)、研究者會(huì)議費(fèi)、印刷費(fèi)、 Monitor 費(fèi)、不良事件處理費(fèi)、數(shù)據(jù)處理費(fèi)、統(tǒng)計(jì)分析費(fèi)等等。 ? 注冊(cè)需要文件（ SFDA 臨床批文、倫理委員會(huì)批文、知情同意書） ? 其他相關(guān)的供應(yīng) ? 啟動(dòng)中心 在試驗(yàn)啟動(dòng)前就應(yīng)該做好詳細(xì)的準(zhǔn)備工作，通常在拿到臨床試驗(yàn)批文前 5個(gè)月就開始準(zhǔn)備工作。一個(gè)沒 有充分準(zhǔn)備工作的臨床試驗(yàn)就好比是“沙灘上蓋樓”。 第六部分 試驗(yàn)啟動(dòng)中監(jiān)查員的責(zé)任及工作要點(diǎn) 臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)議 參加人員：大會(huì)及各中心研究者、參與臨床試驗(yàn)的所有人員 準(zhǔn)備（溝通、費(fèi)用、文件、會(huì)議室）； 地點(diǎn)（酒店）； 會(huì)議內(nèi)容和控制會(huì)場(chǎng)： ? GCP 的核心內(nèi)容（研究者責(zé)任、不良事件報(bào)告）； ? 藥品和試驗(yàn)方案介紹； 注意在啟動(dòng)會(huì)上不要讓方案再引起爭(zhēng)論。 ? 特殊關(guān)鍵操作的培訓(xùn)； ? CRF 的填寫指導(dǎo)； ? 應(yīng)該保留會(huì)議記錄和研究者簽到表。 試驗(yàn)啟動(dòng)拜訪 ? 目的：保證試驗(yàn)中心做好試驗(yàn)前準(zhǔn)備，及獲得所有 GCP 相關(guān)文件。 ? 準(zhǔn)備：文 件（試驗(yàn)前要求的文件）；試驗(yàn)供應(yīng)（試驗(yàn)用藥、 CRF 和其他供應(yīng)） 可準(zhǔn)備一些方案縮寫本，方便研究者使用。 ? 拜訪：再次完整地回顧方案； CRF 填寫； GCP 指導(dǎo)原則；研究藥物管理；告知聯(lián)系方法 患者錄入計(jì)劃 ? 確定合理可行的患者錄入計(jì)劃； ? 應(yīng)與各中心確立入組計(jì)劃； 應(yīng)包括可能的加快入組手段（廣告、 CRO） ? 如果實(shí)際錄入明顯落后于計(jì)劃： 提供改善意見