【正文】 腫瘤的分子靶向治療 樓 海 舟 浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論： 靶向藥物的優(yōu)點 ?對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用 ?具有更高的療效 ?對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用 ?對耐藥性細胞的殺傷作用 傳統(tǒng)化療的缺點 ? 對腫瘤細胞的非特異性殺傷 ? 腫瘤細胞的耐藥 ? 療效提高不明顯 ? 對某些類型腫瘤的治療力不從心 ? 毒副反應(yīng)明顯 靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用 ?以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞 ?殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞 ?清除微小殘留病 ? 從分子水平對疾病的重新認識 ? 不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐 ? 將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)的綜合性靶向治療 對疾病的進一步認識 : 分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化 腫瘤部位（實體） 腫瘤組織 分子生物學(xué) 腫瘤的基因類型 TARGETS AND INHIBITORS HER tyrosine kinase inhibitors Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents Apoptosis Ras signaling VEGF signalling HER signaling TP Apoptotic agents Farnesyltransferase inhibitors AntiHER1 /2 MAbs Tumoractivated chemotherapy AntiVEGF MAbs VEGFR tyrosine kinase inhibitors The Angiogenesis Hypothesis 12 mm Angiogenic Switch Small tumor ? Nonvascular ? ―Dormant‖ Larger tumor ? Vascular ? Metastatic potential Tumor Cell Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc. Growth Factors EGF COX2 Etc. HIF1a R ECM Integrins MMPs Regulation of Angiogenesis Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2022。19:1207–25 新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色 惡變前期 惡性腫瘤 腫瘤生長 血管侵襲 微轉(zhuǎn)移處于 休眠狀態(tài) 明顯的轉(zhuǎn)移 (腫瘤無血管 ) (血管新生開始 ) (腫瘤形成血管 ) (腫瘤細胞進入血管內(nèi) ) (遠道種植 ) (再次形成新生血管 ) 新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程 Tumour angiogenesis Tumour 4. Appearance of new tumour vasculature 1. Secretion of angiogenic factors 3. Endothelial cell proliferation and migration 2. Proteolytic destruction of extracellular matrix Sprouting capillary 各種靶向治療藥物在中國的上市時間 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 2022 美羅華 ? MabThera? 希羅達 ? Xeloda? 赫賽汀 ? Herceptin? 格列衛(wèi) ? Glivec? 易瑞沙 ? Iressa? 特羅凱 ? Tarceva? 愛必妥 ? Erbitux? 恩度Endostatin Avastin Moleculartargeted agents under investigation in lung cancer Phase I Phase II Phase III Approved Gefitinib Tarceva AZD2171 Bortezomib Vandetanib Motesanib Sorafenib Avastin Matuzumab Cetuximab Bexarotene Imatinib AZD6244 Tipifarnib Talabostat PF3512676 Celecoxib Sunitinib AS1404 VEGF TRAP Lapatinib RAD001 CP751871 ABT751 Vatalanib Panitumumab Angiogenesis inhibitors EGFR/HER inhibitors Other moleculartargeted therapies HKI272 腫瘤治療中新的細胞 /分子靶向及藥物 ? TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶 )激活 ? 希羅達 ?(Xeloda?, Capecitabine) ? 抗血管生成抑制劑 ? endostatin，沙利度胺 ? 抗血管生成 RNA構(gòu)成酶 (Angiozyme?) – 抗體： ? bevacizumab (Avastin?)， IMC1121b – VEGF酪氨酸激酶抑制劑： ? vatalanib,， ZD6474， CP547， 632， SU6668， SU011248 ? EGFR抑制劑 – 抗體： ? cetuximab (Erbitux?)， ABXEGF – 酪氨酸激酶抑制劑： ? geftinib(Iressa174。)， erlotinib(Tarceva?)，EKB569， PD169414 ? 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 ? L778， 123， R115777 ? Anti HER2/neu – 赫賽汀 ?(Herceptin?) ? 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 ? 蛋白酶體抑制劑 ? Bortezomib(Velcade ?) ? AntiCD 20 – 美羅華 ?(Rituxan174。) ? PDGFR抑制劑 – 格列衛(wèi) 174。 (Glivec174。) ? SRC激酶抑制劑 ? Aurora 激酶抑制劑 ? MEK (信號傳導(dǎo) )抑制劑 – CI1040 靶向藥物的分類 抗體免疫偶聯(lián)物 ? 由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成 ? 作用靶點 分化抗原 癌胚胎性抗原 ? 偶聯(lián)物的種類 化療藥物 放射性核素 毒素 ?單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù) 以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的熱點。 1997年美國上市的利妥昔單抗（ rituximab）為重組嵌合抗 CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標志著單抗已進入臨床應(yīng)用階段。 單克隆抗體的性質(zhì) ? 鼠源性抗體 ： 應(yīng)用于人體后會產(chǎn)生強烈的 HAMA反應(yīng)，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用 ? 嵌合抗體 ： 為鼠源抗體的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保留了鼠源抗體的親和力，同時去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段 Fc，并增強了抗體 Fc段的效應(yīng)功能。 ? 人源化抗體 :利用點突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體 ? 全人源抗體 ： 利用人源抗體庫、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致 T細胞反應(yīng)的肽段等技術(shù)制備的全人抗體， 100%為人源序列 靶向藥物的分類 封閉類抗體藥物 ? 作用機理 應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用的蛋白使腫瘤細胞凋亡或生長抑制 ? 作用靶點 可溶性蛋白 膜蛋白 可溶性因子 功能性蛋白 ? 代表性藥物： AVASTIN；愛必妥 靶向藥物的分類 作用于信號傳導(dǎo)類藥物 ? 作用機理 通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞的生長 ? 作用靶點 蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶 C 絲裂原活化蛋白激酶 核轉(zhuǎn)錄因子 NFκ B ? 代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。 靶向藥物的分類 效應(yīng)子殺傷類藥物 ? 作用機理 這類藥物含有抗體的 Fc片斷，在與腫瘤細胞特異結(jié)合后，由 Fc介導(dǎo) CDC、 ADCC作用以及巨噬細胞吞噬作用 ? 作用靶點 細胞表面的分化抗原 靶向藥物的分類 抗獨特性疫苗類抗體藥物 ? 作用機理 該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗抗體的抗原 ? 作用靶點 CEA 神經(jīng)節(jié)苷酯 GD3或 GD2 ? 6, 納米技術(shù)改造的藥物 靶向藥物的分類 二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用 1, Rituximab－抗 CD20單克隆抗體（美羅華 ?） 在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用 可與 CD20特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū) 人源 к恒定區(qū) 人源 IgG1的 Fc片斷 單克隆抗體技術(shù)的基本原理 單抗的制備 ? 先獲得能合成專一性抗體的單克隆 B淋巴細胞，應(yīng)用細胞 雜交技術(shù) 與骨髓瘤細胞合二為一。 ? 這種雜種細胞既具有 B淋巴細胞 合成專一抗體的特性 ，也有骨髓瘤細胞 能在體外培養(yǎng)增殖永存 的特性。 ? 雜交瘤細胞就能在細胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度“單克隆抗體” 。 Rituximab的作用機制 ? 利妥昔單抗是一種嵌合鼠 /人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的 CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前 B和成熟 B淋巴細胞。該抗原表達于 95%以上的 B淋巴細胞型的非何杰氏 淋巴瘤 。 ? ADCC－激活細胞毒 T細胞，引起 T細胞釋放穿孔素，或通過 Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡 ? CDC－抗體 IgG的 Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡 ? 與具有 Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用 用法 ? 推薦劑量為每平方米體表面積 375 mg，靜脈給入，并適合門診用藥。滴注本藥 60分鐘前可給予止痛藥 (如對乙酰氨基酚 )和抗過敏藥 (如鹽酸苯海拉明 )。 ? 推薦首次滴入速度為 50 mg/hr，隨后可每 30分鐘增加 50 mg/hr，最大可達 400 mg/hr。 ? 如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為 100 mg/hr，每 30分鐘增加 100 mg/hr，最大可達到 400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈