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細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療(已修改)

2025-01-16 15:29 本頁面
 

【正文】 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療 腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康,其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。目前治療方法主要有 手術(shù)切除 、 放療 、化療 、 生物治療 和 內(nèi)分泌治療 。 發(fā)展方向: 針對(duì) 腫瘤相關(guān)信號(hào)途徑的靶向治療 更具有發(fā)展前景。 細(xì)胞增殖、凋亡信號(hào)途徑與腫瘤的發(fā)生及其靶向治療 腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān), 細(xì)胞增殖 和 細(xì)胞凋亡 是兩個(gè) 相反 的生理過程,在正常情況下,兩者都有 嚴(yán)密的調(diào)控 機(jī)制,以保證胚胎發(fā)育、個(gè)體成長(zhǎng)及成體中新生的細(xì)胞替代衰老、死亡的細(xì)胞。 在胚胎發(fā)育及個(gè)體成長(zhǎng)階段,細(xì)胞增殖占優(yōu)勢(shì);在成體中,細(xì)胞增殖與細(xì)胞死亡 達(dá)成平衡 ,這一 平衡 的 破壞 可導(dǎo)致 腫瘤 或其他細(xì)胞增生性 疾病 的發(fā)生。 一、細(xì)胞增殖信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生及其治療 (一)細(xì)胞增殖的概念 細(xì)胞增殖( proliferation) 是個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的重要過程之一,也是一種重要的生命現(xiàn)象。這種現(xiàn)象不僅存在于胚胎時(shí)期,而且在出生后仍然存在;它不僅在正常的生理?xiàng)l件下發(fā)生,而且也和某些 疾病密切相關(guān) 。細(xì)胞增殖主要受到 生長(zhǎng)因子(growth factors)的 調(diào)控 ,涉及很 多基因表達(dá) (gene expression)的 變化 和 信號(hào)傳導(dǎo) (signal transduction)途徑的 介導(dǎo) 。任何一個(gè)環(huán)節(jié) 失調(diào) (misadjustment)都有可能導(dǎo)致 疾病 的發(fā)生。 (二)細(xì)胞增殖信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生及其治療 生長(zhǎng)因子受體 是細(xì)胞膜上具有 酪氨酸蛋白激酶( RTKs) 活性的 跨膜蛋白質(zhì) 分子。當(dāng)有相應(yīng)的生長(zhǎng)因子結(jié)合時(shí),導(dǎo)致這些生長(zhǎng)因子受體發(fā)生 自磷酸化 和 構(gòu)象變化 ,表現(xiàn)出 酪氨酸蛋白激酶活性 ,使 細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)蛋白分子磷酸化 ,與受體復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,導(dǎo)致 細(xì)胞增殖信號(hào) 的傳導(dǎo)。 細(xì)胞膜上的這些受體分子包括表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 (PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體( VEGFR)等。在腫瘤組織中,由于其自身基因的突變或相應(yīng)生長(zhǎng)因子的刺激,它們常常處于 持續(xù)激活 狀態(tài)。從而導(dǎo)致下游 增殖信號(hào)途徑 的持續(xù)激活。與 腫瘤 發(fā)生 有關(guān) 的生長(zhǎng)因子受體 下游信號(hào)途徑 主要有: PI3K/Akt 和 Ras/ MAPK途徑。 1. PI3K/Akt 信號(hào)通路 PI3K(磷脂酰肌醇 3激酶)是一個(gè)異二聚體激酶(家族),由 調(diào)節(jié)亞基 p85和 催化亞基基 p110組成。 p85是 RTKs( VEGFR, EGFR 和 PDGFR )的磷酸化底物, RTKs磷酸化 p85,并使 PI3K募集到 RTKs和 激活 。激活的 PI3K催化 PIP2磷酸化成PIP3。 細(xì)胞內(nèi) PIP3的水平除了受 PI3K控制外,同時(shí)也受 PTEN( phosphatase with tensin homology )控制。 PTEN可將 PIP3轉(zhuǎn)化成 PIP2, 負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)途徑, PTEN是一 腫瘤抑制基因 ,在多種 腫瘤 中發(fā)生 突變 。 PIP3募集 Akt(蛋白激酶 B)到細(xì)胞膜內(nèi)表面,然后 Akt在 Thr308和 Ser473被 PDK PDK2或 PKC磷酸化而激活 。 Akt本身也是絲氨酸 /蘇氨酸 蛋白激酶 ,是一細(xì)胞內(nèi)的 重要信號(hào)蛋白質(zhì)分子 , Akt通過使 BAD, FKHR (forkhead transcription factors ) 和 caspase 9磷酸化 ????而使它們 失活 ,從而抑制凋亡、促進(jìn)生存。此外, Akt也可 上調(diào) NFκB、 激活MDM2,而促生存、抑制凋亡。 除了調(diào)節(jié)抗凋亡信號(hào)途徑外, Akt通過 抑制GSK3β(糖元合成酶激酶 3β)而直接 促進(jìn)細(xì)胞增生 。 Akt通過 mTOR 信號(hào)途徑 促進(jìn) 細(xì)胞體積增大 。腫瘤組織中 PTEN活性的 降低 和 Akt活性的 增加 與惡性程度 增加和 病人生存 降低 相關(guān) 。 雖然 Akt對(duì)細(xì)胞生存和增生起著重要的促進(jìn)作用,但單一的 Akt激活是不足以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的,只能誘導(dǎo)細(xì)胞生存和組織增生。只有當(dāng) Ras和 Akt等多條信號(hào)通路同時(shí)激活時(shí),才能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。 2. Ras/MAPK 信號(hào)通路 Ras是一 膜 結(jié)合 G蛋白 ,可 激活 MAPK(促分裂原活化蛋白激酶) 信號(hào)通路 。激活的 生長(zhǎng)因子受體有一 磷酸化 的細(xì)胞內(nèi)的 酪氨酸殘基 ,此殘基通過與銜接蛋白 ( adaptor protein )如 G
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