細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤靶向治療-資料下載頁(yè)
2025-01-04 15:29本頁(yè)面
【正文】 瘤 凋亡 ，同時(shí)也 增加腫瘤 細(xì)胞株和移植瘤對(duì) 放療 或化療 的 敏感性 。細(xì)胞內(nèi) 抗 凋亡分子與 促 凋亡分子的比例 似乎比它們的絕對(duì)量 更 為 重要 。 目前，主要用 三種治療策略 來(lái)抑制抗凋亡信號(hào)，靶向內(nèi)源性凋亡途徑，包括 反義寡核苷酸 、小分子抑制劑 和 模擬分子 。此外，有幾種具有廣譜作用機(jī)理的藥物也具有抑制抗凋亡信號(hào)的作用，如 proteasome 抑制劑 、 HSP90 抑制劑 等。 反義寡核苷酸 反義寡核苷酸可 與特異 mRNA序列雜交 ，通過(guò) 依賴 RNaseH的 mRNA降解 過(guò)程， 抑制 抗凋亡分子的 翻譯表達(dá) 。 反義寡核苷酸通過(guò)細(xì)胞吞噬作用被攝入胞內(nèi)，易被胞內(nèi)的核酸酶降解，只有很少比例能保留發(fā)揮作用。因此，需要反復(fù)靜脈或皮下注射，以彌補(bǔ)它的短的半衰期。 Oblimersen是第一代抑制 BCL2的反義核酸。 SPC2996也是 BCL2的反義核酸，具有高親和性、抗核酸酶的性能。 LY2181308是 Survivin 的反義核酸。 AEG35156是 XIAP的反義核酸。 小分子抑制劑和模擬分子 BCL2家族的抗凋亡成員分子（ BCLBCLX 和 MCL1 ）有一個(gè) 疏水 的能與促凋亡分子的 BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合的 “口袋” ， Gossypol是從棉籽中提取的一種多酚，可與 BCL BCLX和 MCL1 的 疏水“口袋”結(jié)合 ，抑制它們的功能。 Gossypol能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與放療或化療藥物（ docetaxel、 topotecan、 carboplatin、etoposide ）聯(lián)合具有更好的療效。 ? Obatoclax (GX15070)和 ABT263能與 BCL2家族的抗凋亡成員分子結(jié)合，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。 ? Smac 模擬分子 可與 IAPs分子的 凹槽結(jié)合 ，抑制其功能。體內(nèi)外研究表明， Smac 模擬分子能使腫瘤細(xì)胞對(duì)促凋亡信號(hào)更為敏感。 GDC0152 是一 Smac模擬分子 ，又稱 IAP 拮抗劑 。 26S蛋白酶體 通過(guò) 降解泛素化 的 蛋白質(zhì) ，對(duì)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子種類和水平具有重要的調(diào)節(jié)作用，對(duì)蛋白酶體的抑制具有直接的促凋亡作用。 Bortezomib是一種小分子蛋白酶體抑制劑，它可以通過(guò) 保護(hù) NFκB的抑制分子 IκB的降解 而 降低NFκB的水平，也可 增加 FAS P53和 BAX的水平，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有 促凋亡作用 。同時(shí)， Bortezomib還可以 上調(diào) TRAIL受體 的表達(dá)，使 腫瘤 細(xì)胞對(duì)促 凋亡刺激更為敏感 。 Proteasome 抑制劑 抑制抗凋亡信號(hào)的其它策略 ? Terameprocol 是 轉(zhuǎn)錄抑制劑 ，通過(guò)結(jié)合到一些基因（ Survivin ）的啟動(dòng)子上，抑制其表達(dá)。 ? YM155可在 mRNA和蛋白質(zhì)水平上 抑制 Survivin的表達(dá)。 ? HSP90是 Survivin的分子伴侶。因此， HSP90 抑制劑 17AAG和 shepherdin可 抑制 Survivin 的功能，具有 促凋亡 作用。 靶向死亡受體途徑的治療策略 針對(duì)死亡受體途徑，有兩個(gè)直接促凋亡的治療策略： TRAIL受體激動(dòng)性抗體 和 重組的促凋亡配體分子 。 ? Mapatumumab (HGSETR1)是人源化的針對(duì)TRAILR1的激動(dòng)性抗體。臨床前的研究表明，它可誘導(dǎo) TRAILR1陽(yáng)性的多種腫瘤細(xì)胞株和腫瘤移植物凋亡。 ? 目前，至少有 四種針對(duì) TRAILR2的激動(dòng)性抗體Lexatumumab (HGSETR2)、 Apomab、 AMG655 和 LBY135。 TRAIL受體激動(dòng)性抗體 重組的促凋亡配體分子 ? 重組的人 TRAIL (rhTRAIL) 以 p53非依賴 的方式啟動(dòng)多種腫瘤細(xì)胞 凋亡 ，對(duì)非瘤性細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。 ? APO010是 重組 的人 Fas L，是由 Fas L的胞外結(jié)構(gòu)域與膠原的部分結(jié)構(gòu)域形成的 融合蛋白 。 ? TNFerade是一復(fù)制缺陷型腺病毒，由 放射誘導(dǎo)啟動(dòng)子 調(diào)控表達(dá)人 TNFα ， TNFerade 注射到瘤體內(nèi)，放療誘導(dǎo) TNFα表達(dá)，與 放療協(xié)同 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 小 結(jié) 綜上所述，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞 增殖 能力增強(qiáng)、 抗凋亡 密切相關(guān)。 因此，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生 是腫瘤治療目前正在開發(fā)和利用的 前瞻性 治療策略。
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