細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進展g蛋白-資料下載頁
2025-04-30 05:32本頁面
【正文】 us RabGTPases ? 6個 ?片層， 5個 ?螺旋， 10個loops(l) ? 紅色： Rab 特異性殘基(RabF15)；深紫色： Rab亞家族特異性 motif (RabSF14)；藍色：高度保守的核苷酸結(jié)合motif (G13)。 PM: phosphate/Mg2+結(jié)合 motif ? C端同源性小，參與 RabGTPases的亞細胞定位，而鳥苷酸結(jié)合位點高度保守 RabGTPase Cycles ? Rab 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，首先與 Rab escort protein (REP)結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合體。 ? Rab C末端的 Cys motif 在Rab 香葉酰香葉基轉(zhuǎn)移酶(Rab geranylgeranyl transferase, RabGGT)的作用發(fā)生異戊烯化， RabGGT 由 ?, ?亞單位組成。 ? REP將 Rab轉(zhuǎn)運至供體膜(donor membrane)后，與Rab解離，參與下一輪循環(huán)(藍色箭頭 )。 RabGTPase Cycles (Cont’d) ? 在供體膜上，無活性的 在 RabGEF作用下與 GDP解離，同時與 GTP結(jié)合，成為有活性的, 后者在 RabGAP的作用下回復(fù)到無活性的 。 ? 被激活的 Rab可與結(jié)構(gòu)和功能各異的效應(yīng)分子相結(jié)合，包括供體膜上的 cargo sorting plexes、參與囊泡轉(zhuǎn)運的動力蛋白 (motor protein) 以及調(diào)節(jié)囊泡與受體膜融合的 tethering plexes。 ? 囊泡與受體膜融合，釋放所轉(zhuǎn)運貨物； GDP解離抑制蛋白 (GDP dissociation inhibitor, GDI)的作用下，從受體膜回到供體膜上，參與下一輪循環(huán)。 囊泡轉(zhuǎn)運 ? 在供體膜出芽部位， Rab與效應(yīng)分子形成復(fù)合物；出芽部位與供體膜分離，形成轉(zhuǎn)運囊泡。 ? 轉(zhuǎn)運囊泡脫去包被蛋白，通過動力蛋白中介分子 (motor adapter)與 動力蛋白 結(jié)合。 ? 動力蛋白水解 ATP提供能量，使轉(zhuǎn)運囊泡沿微管向受體膜方向運動。 ? 供體膜上的 vSNARE與受體膜上的 tSNARE相互識別，形成 tethering plex。 ? vSNARE插入受體膜中，供體膜與受體膜融合，釋放所轉(zhuǎn)運物質(zhì)。 ? GDF: GDI displacement factor ? SNARE: soluble Nethylmaleimidesensitive factor attachment protein receptor SNAREs介導(dǎo)的膜融合 ?vSNARE is prised of two proteins: synaptobrevin amp。 VAMP (Vesicle Associated Membrane Protein) ? tSNARE is made up of the proteins: syntaxin and SNAP25 ? Conformational changes occur in the vSNAREtSNARE association ? A fusion protein plex is formed with SNAP25 which binds to syntaxin and VAMP ? The fusion protein plex disrupts the lipid bilayers leading to biomembrane fusion 問 題 ? 異源三聚體 G蛋白是否與小 G蛋白相似，其活性也受 GEF及 GAP的調(diào)節(jié)？ RGS超家族 ? Regulator of Gprotein signaling， 1996年首次發(fā)現(xiàn)。 ? RGS蛋白具有特征性的由 ~120個氨基酸組成的“ RGSbox” domain，與 G蛋白的 G?亞單位結(jié)合，大大增強 G?亞單位的內(nèi)在 GTPase 活性，削弱 G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此被認為是 G蛋白的 GAP。 ? 人基因組： 37個編碼基因，分為 10個亞家族。 RGS亞家族結(jié)構(gòu)示意圖 RGS同源關(guān)系樹 RGS的 GAP活性 G蛋白的生物學(xué)意義 G蛋白系統(tǒng)是許多信號傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，因此也就成了眾多藥物和毒素攻擊的靶位點。市面上的很多藥物，如 Claritin和 Prozac，以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過與 G蛋白偶聯(lián)進入細胞發(fā)揮其藥性。 新藥開發(fā)的有效靶點 目前世界藥物市場上有 1/3的小分子藥物是 GPCR的激活劑或拮抗劑。世界上前 20位銷售額最高的藥物中，有 12種藥物的作用靶標(biāo)是 G蛋白受體相關(guān)藥物，這些藥物包括充血性心力衰竭藥物 Coreg、高血壓藥物 Cozaar、乳腺癌藥物 Zoladex、焦慮藥物 Buspar、精神分裂藥物 Clozaril。 目前，鑒定出的 G蛋白偶聯(lián)受體的新藥有幾百種。例如，在鎮(zhèn)痛劑研制中發(fā)現(xiàn)， CGRP受體拮抗劑 hCGRP(837)可輔助治療疼痛和改善嗎啡耐受。 2022年 4月 21日，公布在 JBC的一項研究表明，抑制一種叫做血紅素加氧 酶 1（一種與鐵代謝有關(guān)的酶）能夠緩解 Kapos肉瘤的生長， Kapos肉瘤病毒基因中含有能編碼一種叫做病毒 G蛋白偶聯(lián)受體的序列，而該受體在腫瘤的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。 小結(jié) ? GPCR結(jié)構(gòu)、分類 ? G蛋白介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo) – cAMP信號通路 – 磷脂酰肌醇信號通路 ? 小 G蛋白： – Ras： Ras/Raf/MAPK信號通路 – Rho：細胞骨架的動態(tài)調(diào)節(jié) – Rab：囊泡轉(zhuǎn)運 ? RGS： G蛋白 GAP The En
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