【正文】 胞生長 的 生理 、 病理 過程，在組織再生、創(chuàng)傷愈合、 炎癥 反應(yīng)、腫瘤、心血管疾病及腎小球腎炎等過程中起著重要作用。 最近發(fā)現(xiàn)許多生長因子和細胞因子在細胞生長和生存方面有雙重效應(yīng)。 如 EGF在許多細胞中激活 MAPK通路 ，因而這些細胞在 EGF作用下 生長存活 ；而對A431或 MDAMB468 細胞能夠通過活化 STAT通路 和 CDK、 caspase的表達，條件性激活負性信號通路， 抑制細胞生長和加速凋亡 。 TNF－ α 通過激活 凋亡蛋白酶 級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細胞凋亡，但通過活化 NF－ κB 可抑制細胞凋亡。 IL－ 6 刺激肝細胞分化和防止凋亡，但可抑制分化的 B細胞生長并誘發(fā)其發(fā)生凋亡。 許多生長因子、生長因子受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、細胞周期蛋白及轉(zhuǎn)錄因子等，它們都是 原癌基因編碼的產(chǎn)物 ，它們促進機體不同發(fā)育階段的細胞生長增殖，但當(dāng)原癌基因發(fā)生突變或激活，生成或過量表達癌基因產(chǎn)物，將導(dǎo)致細胞生長增殖失控，引起腫瘤。 二 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙 是 20世紀 90年代在細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)領(lǐng)域探討 腫瘤發(fā)生的機制 之一。細胞正常生長分化是由兩類基因來調(diào)控， 癌基因 是促進細胞生長并阻止其發(fā)生終末分化； 抑癌基因 是抑制細胞生長促進分化、成熟、衰老最后凋亡。這二類基因在細胞內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)是相互拮抗，維持平衡，對正常細胞生長和衰老進行精確調(diào)控。 腫瘤屬于細胞突變所致的 基因病 ，細胞癌變過程中往往有多種癌基因的突變，而這些 突變癌基因編碼產(chǎn)物大都屬細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分 ， 它們能從多個途徑介入 或者 干擾細胞內(nèi)與生長分化有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 ， 使細胞增殖失控 ，而細胞增殖失控正是腫瘤細胞最明顯的特征之一。 ： 如 sis 癌基因編碼的產(chǎn)物 P28sis與 PDGFB鏈同源； int hst 癌基因編碼的產(chǎn)物與 FGF同源等。當(dāng)以上癌基因激活或過度表達時，編碼的產(chǎn)物增加使相關(guān) 生長因子增加 ，它們可與細胞膜生長因子受體結(jié)合，不斷刺激細胞生長增殖。 ： 如 erbB癌基因編碼產(chǎn)物 Pb0erbB與表皮長生因子（ EGF） 受體 同源， Kit 癌基因可編碼PDGF受體 ， met 癌基因可編碼 HGF受體 等。當(dāng)這些癌基因激活或過度表達時，使 生長因子受體表達增加 ，與生長因子結(jié)合也增加，導(dǎo)致生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)激活狀態(tài)，結(jié)果造成細胞過度增殖。同時即使在沒有與生長因子結(jié)合的狀態(tài)下， EGF受體仍能不斷傳入生長增殖信號，使細胞增殖。 、絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白 如 src 、 abl 等癌基因可編碼酪氨酸蛋白激酶 (PTK), raf、 mos等癌基因可編碼絲氨酸 /蘇氨酸蛋白激酶，當(dāng)這些癌基因激活或過度表達時，它們能 催化底物蛋白磷酸化反應(yīng) ，以此傳遞促增殖信號，多見于 RasMAPK途徑及 JAKSTAT途徑。 (G蛋白 ) ： ras 癌基因編碼產(chǎn)物 P2lras (稱為 Ras蛋白 )，它位于細胞膜內(nèi)側(cè)，與 G蛋白 α 亞基同源 (亦稱小 G蛋白 ),它具有結(jié)合 GDP/GTP的能力及 GTP酶活性，即水解 GTP為 GDP。 Ras 蛋白主要受 鳥苷酸釋放蛋白 (GNRP)和 GTP酶激活蛋白(GAP)的調(diào)節(jié)， GNRP促進非活化的 RasGDP釋放出 GDP而與 GTP結(jié)合變成活化的 RasGTP,開放信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ； GAP能與 RasGTP結(jié)合而激活 Ras蛋白的 GTP酶活性，水解 GTP為 GDP，使活化RasGTP轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔罨?RasGDP,關(guān)閉信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。 當(dāng) ras 癌基因突變時， Ras 蛋白的第 12位、 13位、 59位、 61位氨基酸殘基被其他氨基酸殘基取代，使 Ras蛋白的 GTP酶活性下降 ，而且對 GAP作用產(chǎn)生耐受 。因此 RasGTP長期處于激活狀態(tài) ，激活下游底物分子，連續(xù)產(chǎn)生細胞生長信號，加速細胞增殖，見于 RasMAPK途徑。在人類腫瘤中 34％有 ras 癌基因突變。 如 myc 癌基因編碼產(chǎn)物 Myc 蛋白 高表達時，進入核內(nèi)能與 DNA上相應(yīng)位點結(jié)合，激活與生長增殖 有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制與分化有關(guān)基因的表達，引起細胞癌變。 fos、 jun 癌基因編碼產(chǎn)物 Fos、 Jun 蛋白 高表達可通過亮氨酸拉鏈，形成大量異二聚體和同二聚體與 DNA上相關(guān)位點(AP1)結(jié)合，促進 DNA的轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生 增殖效應(yīng) 。rel 癌基因可編碼 RelA、 RelB 、 cRel 蛋白 ，它們屬于 NFkB家族，促進有關(guān)增殖基因表達，細胞增殖加速。 另外，細胞增殖有賴于 細胞骨架與膜相聯(lián)系的蛋白質(zhì)特定布局 ，癌基因產(chǎn)物可促進這類蛋白質(zhì)磷酸化，擾亂細胞骨架系統(tǒng)的聚合及其相連的蛋白質(zhì)布局，從而促進細胞增殖。 Ca2+CaM使胞質(zhì)微管系統(tǒng)解聚，也能促進細胞增殖 ； PKC 激活 Na+/H+交換，使細胞內(nèi)堿化 (PH↑ ), 有利于細胞增殖； 對增殖信號起負調(diào)節(jié)作用的抑癌基因如p53與 Rb等突變、失活及它們的蛋白產(chǎn)物被磷酸化或與癌基因產(chǎn)物相互作用而使其本身抑癌作用減弱 ； 細胞凋亡 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 障礙及 抗凋亡 基因如 bcl2 家族 表達增加 ， 抑制細胞的凋亡 ，細胞均能持續(xù)生長。 癌基因產(chǎn)物 導(dǎo)致細胞增殖與多途徑、多方式細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)，同時還包括 抑癌基因產(chǎn)物作用減弱 、 細胞凋亡減弱 、 DNA修復(fù)基因改變及 代謝酶基因多態(tài)性 等，才會使正常細胞發(fā)生癌變，從而為腫瘤防治提出新的方向。 圖 12－ 1 腫瘤發(fā)生機制 癌基因激活 抑癌基因失活 外源性因素 DNA修復(fù)基因改變 細胞增殖 代謝酶基因改變 分化障礙 內(nèi)源性因素 凋亡基因失活 凋亡障礙 抗凋亡基因激活 正常細胞 腫瘤細胞 圖 12－ 1 腫瘤發(fā)生機制