【正文】 存在的一類受體。 ? 這些受體大多為只有 1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。 ? 酶偶聯(lián)受體主要是 生長(zhǎng)因子 和 細(xì)胞因子 的受體。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 英文名 中文名 舉例 receptors tyrosine kinase (RTKs) 受體型蛋白酪氨酸激酶 表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體等 tyrosine kinasecoupled receptors (TKCRs) 蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體 干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、 T細(xì)胞抗原受體等 receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 受體型蛋白酪氨酸磷酸酶 CD45 receptors serine/threonine kinase (RSTK) 受體型蛋白絲 /蘇氨酸激酶 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 ?受體、骨形成蛋白受體等 receptors guanylate cyclase (RGCs) 受體型鳥苷酸環(huán)化酶 心鈉素受體等 具有各種催化活性的受體 目錄 ? ① 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來(lái)?！芭悸?lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒(méi)有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過(guò)蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶； ? ② 通過(guò)蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶； ? ③ 蛋白激酶通過(guò)磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式 目錄 ? MAPK通路 ? JAKSTAT通路 ? Smad通路 ? PI3K通路 ? NFκB通路 （二）幾種常見(jiàn)的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目錄 1. MAPK通路 ? 以絲裂原激活的蛋白激酶（ MAPK）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為 MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有 MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 ? MAPK至少有 12種，分屬于 ERK家族、 p38 MAPK家族、 JNK家族。 目錄 Ras/MAPK通路 ? 表皮生長(zhǎng)因子受體（ epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個(gè)典型的受體型 PTK。 ? Ras/MAPK通路是 EGFR的主要信號(hào)通路之一。 表皮生長(zhǎng)因子受體作用機(jī)制： 目錄 EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 目錄 目錄 2. JAKSTAT通路 ? 許多細(xì)胞因子受體自身沒(méi)有激酶結(jié)構(gòu)域 ， 與細(xì)胞因子結(jié)合后 ， 受體通過(guò)蛋白酪氨酸激酶 JAK（ Janus kinase） 的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化 。 ? JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子 （ signal transducer and activator of transcription ，STAT） ， 二者所構(gòu)成的 JAKSTAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。 目錄 ? JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶 ， 與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在 。 ? 細(xì)胞因子通過(guò)受體將 JAK激活 ， 活化后的 JAK使 STAT磷酸化 。 ? STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ， 又是轉(zhuǎn)錄因子 。 磷酸化的STAT分子形成二聚體 ， 遷移進(jìn)入胞核 ， 調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá) ， 改變靶細(xì)胞的增殖與分化 。 ? 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種 JAK和數(shù)種 STAT的亞型存在 ， 不同的受體可與不同的 JAK和 STAT組成信號(hào)通路 ， 分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào) 。 目錄 ? γ干擾素（ IFNγ）是通過(guò) JAK1/JAK2STAT1通路傳遞信號(hào)： ① IFNγ結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活； ② 受體將 JAK1/JAK2激活， JAK1和 JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化； ③ JAK將 STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生 SH2結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的 STAT分子彼此間通過(guò) SH2結(jié)合位點(diǎn)和 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離； ④ 磷酸化的 STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。 目錄 JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目錄 3. Smad通路 ? 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（ TGFβ） 受體可激活多條信號(hào)通路 ，其中以 Smad為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為 Smad通路 。 ? 與 STAT分子一樣 ， Smad分子既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ， 又是轉(zhuǎn)錄因子 。 ? TGFβ受體主要有 Ⅰ 型和 Ⅱ 型 ， 激活后都具有絲 /蘇氨酸蛋白激酶活性 。 ? TGFβ同時(shí)結(jié)合 2個(gè) Ⅰ 型受體和 2個(gè) Ⅱ 型受體 ， 形成異四聚體 ， Ⅱ 型受體被激活 ， 其激酶活性將 Ⅰ 型受體磷酸化并活化； Ⅰ 型受體將 Smad2和 Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和 Smad3與 Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi) ，結(jié)合于 Smad結(jié)合元件 ， 調(diào)節(jié)基因表達(dá) 。 目錄 TGFb受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目錄 4. PI3K通路 ? 磷脂酰肌醇 3激酶 （ PI3K或 PI3K） 是一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 。 ? 配體與受體結(jié)合后 ， PI3K通過(guò)其 p85亞單位與活化的受體結(jié)合 ， 使其 p110亞單位被受體磷酸化而活化 。 PI3K可催化 PIP3的產(chǎn)生 。 ? PIP3產(chǎn)生后 ， 通過(guò)結(jié)合蛋白激酶 B（ PKB） 的 PH結(jié)構(gòu)域 ，將其錨定于質(zhì)膜而活化 。 ? PKB是原癌基因 cakt的產(chǎn)物 ， 故又稱為 Akt。 PKB可磷酸化多種蛋白 ， 介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié) 、 細(xì)胞存活等效應(yīng) 。 ? PI3K介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與 PKB/Akt有關(guān) ， 因此 ， 這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又常稱為 PI3KAkt通路或 PI3KPKB通路 。 目錄 5. NF?B通路 NF?B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子 ，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng) 、 組織損傷和應(yīng)激 、 細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過(guò)程 。 腫瘤壞死因子受體 （ TNFR） 、 白介素 1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是 NF?B（ nuclear factor?B，NF?B） 通路 。 NF?B 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 目錄 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本規(guī)律和復(fù)雜性 The basic rule and plexity of signal transduction and 第四節(jié) 目錄 一、各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制具有共同的基本規(guī)律 （一）信號(hào)的傳遞和終止涉及許多雙向反應(yīng) （二）細(xì)胞信號(hào)在轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中被逐級(jí)放大 （三）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路既有通用性又有專一性 目錄 二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)雜且具有多樣性 （一）一種細(xì)胞外信號(hào)分子可通過(guò)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響不同的細(xì)胞 （二）受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有多樣性組合 （三）一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子不一定只參與一條通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （四）一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的功能分子可影響和調(diào)節(jié)其他通路 （五）不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與調(diào)控相同的生物學(xué)效應(yīng) （六）細(xì)胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 目錄 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 第五節(jié) 目錄 ?對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí) ?為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義 目錄 一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常及其與疾病的關(guān)系具有多樣性 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面： 一是信號(hào)不能正常傳遞， 二是信號(hào)通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的狀態(tài)，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常。 目錄 ? 引起細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的， 基因突變、細(xì)菌毒素、自身抗體和應(yīng)激 等均可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。 ? 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可以局限于單一通路，亦可同時(shí)或先后累及多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)失衡。 ? 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可參與疾病的某個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等多個(gè)環(huán)節(jié)。 目錄 二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可發(fā)生在兩個(gè)層次 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制雖然很復(fù)雜，但基本上可從兩個(gè)層次來(lái)認(rèn)識(shí)， 即 受體功能異常 和 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能異常 。 目錄 （一）受體異常激活和失能 ? 受體異常激活 ? 基因突變可導(dǎo)致異常受體的產(chǎn)生，不依賴外源信號(hào)的存在而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。 ? 受體異常失能 ? 受體分子數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能發(fā)生異常變化時(shí)，可導(dǎo)致受體異常失能，不能正常傳遞信號(hào)。 目錄 （二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常激活和失活 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常激活 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可導(dǎo)致其激活并維持在活性狀態(tài)。 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常失活 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子表達(dá)降低或結(jié)構(gòu)改變，可導(dǎo)致其失活。 目錄 三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可導(dǎo)致疾病的發(fā)生 異常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可使細(xì)胞獲得異常功能或者失去正常功能，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，或影響疾病的過(guò)程。許多疾病的發(fā)生和發(fā)展都與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)。 目錄 （一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞獲得異常功能或表型 ? 細(xì)胞獲得異常的增殖能力 ? 腫瘤 ? 細(xì)胞的分泌功能異常 ? 肢端肥大癥，巨人癥 ? 細(xì)胞膜通透性改變 ? 霍亂毒素 目錄 （二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞正常功能缺失 ? 失去正常的分泌功能 ? 甲狀腺功能減退 ? 失去正常的反應(yīng)性 ? 心肌收縮功能不足 ? 失去正常的生理調(diào)節(jié)能力 ? 胰島素受體異常 目錄 四、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位 ? 在研究各種病理過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)與功能的改變?yōu)樾滤幍暮Y選和開發(fā)提供了靶位，由此產(chǎn)生了 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物 這一概念。 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動(dòng)劑和抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物研究的出發(fā)點(diǎn)，尤其是各種蛋白激酶的抑制劑更是被廣泛用作母體藥物進(jìn)行抗腫瘤新藥的研發(fā)。 目錄 一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點(diǎn)。一是它所干擾的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在體內(nèi)是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，其副作用則很難得以控制。二是藥物自身的選擇性，對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的選擇性越高，副作用就越小。