【正文】 存在的一類受體。 ? 這些受體大多為只有 1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。 ? 酶偶聯(lián)受體主要是 生長因子 和 細胞因子 的受體。此類受體介導的信號轉導主要是調節(jié)蛋白質的功能和表達水平、調節(jié)細胞增殖和分化。 英文名 中文名 舉例 receptors tyrosine kinase (RTKs) 受體型蛋白酪氨酸激酶 表皮生長因子受體、胰島素受體等 tyrosine kinasecoupled receptors (TKCRs) 蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體 干擾素受體、白細胞介素受體、 T細胞抗原受體等 receptors tyrosine phosphatase (RTPs) 受體型蛋白酪氨酸磷酸酶 CD45 receptors serine/threonine kinase (RSTK) 受體型蛋白絲 /蘇氨酸激酶 轉化生長因子 ?受體、骨形成蛋白受體等 receptors guanylate cyclase (RGCs) 受體型鳥苷酸環(huán)化酶 心鈉素受體等 具有各種催化活性的受體 目錄 ? ① 胞外信號分子與受體結合，導致第一個蛋白激酶被激活。這一步反應是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來。“偶聯(lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結構域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質 蛋白質相互作用激活某種蛋白激酶； ? ② 通過蛋白質 蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉導分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶； ? ③ 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、轉錄調控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉導通路也具有相同的基本模式 目錄 ? MAPK通路 ? JAKSTAT通路 ? Smad通路 ? PI3K通路 ? NFκB通路 （二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉導通路 目錄 1. MAPK通路 ? 以絲裂原激活的蛋白激酶（ MAPK）為代表的信號轉導通路稱為 MAPK通路，其主要特點是具有 MAPK級聯(lián)反應。 ? MAPK至少有 12種，分屬于 ERK家族、 p38 MAPK家族、 JNK家族。 目錄 Ras/MAPK通路 ? 表皮生長因子受體（ epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型 PTK。 ? Ras/MAPK通路是 EGFR的主要信號通路之一。 表皮生長因子受體作用機制： 目錄 EGFR介導的信號轉導過程 目錄 目錄 2. JAKSTAT通路 ? 許多細胞因子受體自身沒有激酶結構域 ， 與細胞因子結合后 ， 受體通過蛋白酪氨酸激酶 JAK（ Janus kinase） 的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化 。 ? JAK的底物是信號轉導子和轉錄活化子 （ signal transducer and activator of transcription ，STAT） ， 二者所構成的 JAKSTAT通路是細胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉導通路 。 目錄 ? JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶 ， 與細胞因子受體結合存在 。 ? 細胞因子通過受體將 JAK激活 ， 活化后的 JAK使 STAT磷酸化 。 ? STAT既是信號轉導分子 ， 又是轉錄因子 。 磷酸化的STAT分子形成二聚體 ， 遷移進入胞核 ， 調控相關基因的表達 ， 改變靶細胞的增殖與分化 。 ? 細胞內(nèi)有數(shù)種 JAK和數(shù)種 STAT的亞型存在 ， 不同的受體可與不同的 JAK和 STAT組成信號通路 ， 分別轉導不同細胞因子的信號 。 目錄 ? γ干擾素（ IFNγ）是通過 JAK1/JAK2STAT1通路傳遞信號： ① IFNγ結合受體并誘導受體聚合和激活； ② 受體將 JAK1/JAK2激活， JAK1和 JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化； ③ JAK將 STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生 SH2結合位點，磷酸化的 STAT分子彼此間通過 SH2結合位點和 SH2結構域結合而二聚化，并從受體復合物中解離； ④ 磷酸化的 STAT同源二聚體轉移到核內(nèi)，調控基因的轉錄。 目錄 JAKSTAT信號轉導通路 目錄 3. Smad通路 ? 轉化生長因子 β（ TGFβ） 受體可激活多條信號通路 ，其中以 Smad為信號轉導分子的通路稱為 Smad通路 。 ? 與 STAT分子一樣 ， Smad分子既是信號轉導分子 ， 又是轉錄因子 。 ? TGFβ受體主要有 Ⅰ 型和 Ⅱ 型 ， 激活后都具有絲 /蘇氨酸蛋白激酶活性 。 ? TGFβ同時結合 2個 Ⅰ 型受體和 2個 Ⅱ 型受體 ， 形成異四聚體 ， Ⅱ 型受體被激活 ， 其激酶活性將 Ⅰ 型受體磷酸化并活化； Ⅰ 型受體將 Smad2和 Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和 Smad3與 Smad4形成三聚體轉移至細胞核內(nèi) ，結合于 Smad結合元件 ， 調節(jié)基因表達 。 目錄 TGFb受體介導的信號轉導通路 目錄 4. PI3K通路 ? 磷脂酰肌醇 3激酶 （ PI3K或 PI3K） 是一種重要的信號轉導分子 。 ? 配體與受體結合后 ， PI3K通過其 p85亞單位與活化的受體結合 ， 使其 p110亞單位被受體磷酸化而活化 。 PI3K可催化 PIP3的產(chǎn)生 。 ? PIP3產(chǎn)生后 ， 通過結合蛋白激酶 B（ PKB） 的 PH結構域 ，將其錨定于質膜而活化 。 ? PKB是原癌基因 cakt的產(chǎn)物 ， 故又稱為 Akt。 PKB可磷酸化多種蛋白 ， 介導代謝調節(jié) 、 細胞存活等效應 。 ? PI3K介導的許多效應都與 PKB/Akt有關 ， 因此 ， 這條信號轉導通路又常稱為 PI3KAkt通路或 PI3KPKB通路 。 目錄 5. NF?B通路 NF?B是一種幾乎存在于所有細胞的轉錄因子 ，廣泛參與機體防御反應 、 組織損傷和應激 、 細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程 。 腫瘤壞死因子受體 （ TNFR） 、 白介素 1受體等重要的促炎細胞因子受體家族所介導的主要信號轉導通路之一是 NF?B（ nuclear factor?B，NF?B） 通路 。 NF?B 信號轉導通路 目錄 信號轉導的基本規(guī)律和復雜性 The basic rule and plexity of signal transduction and 第四節(jié) 目錄 一、各種信號轉導機制具有共同的基本規(guī)律 （一）信號的傳遞和終止涉及許多雙向反應 （二）細胞信號在轉導過程中被逐級放大 （三）細胞信號轉導通路既有通用性又有專一性 目錄 二、細胞信號轉導復雜且具有多樣性 （一）一種細胞外信號分子可通過不同信號轉導通路影響不同的細胞 （二）受體與信號轉導通路有多樣性組合 （三）一種信號轉導分子不一定只參與一條通路的信號轉導 （四）一條信號轉導通路中的功能分子可影響和調節(jié)其他通路 （五）不同信號轉導通路可參與調控相同的生物學效應 （六）細胞內(nèi)的特殊事件也可以啟動信號轉導或調節(jié)信號轉導 目錄 細胞信號轉導異常與疾病 The Abnormal of Cellular Signal Transduction and Disease 第五節(jié) 目錄 ?對發(fā)病機制的深入認識 ?為新的診斷和治療技術提供靶位 信號轉導機制研究在醫(yī)學發(fā)展中的意義 目錄 一、信號轉導異常及其與疾病的關系具有多樣性 細胞信號轉導異常主要表現(xiàn)在兩個方面： 一是信號不能正常傳遞， 二是信號通路異常地處于持續(xù)激活或高度激活的狀態(tài)，從而導致細胞功能的異常。 目錄 ? 引起細胞信號轉導異常的原因是多種多樣的， 基因突變、細菌毒素、自身抗體和應激 等均可導致細胞信號轉導的異常。 ? 細胞信號轉導異常可以局限于單一通路，亦可同時或先后累及多條信號轉導通路，造成信號轉導網(wǎng)絡失衡。 ? 細胞信號轉導異常在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以作為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可參與疾病的某個環(huán)節(jié)，導致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。疾病時的細胞信號轉導異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉導分子等多個環(huán)節(jié)。 目錄 二、信號轉導異常可發(fā)生在兩個層次 細胞信號轉導異常的原因和機制雖然很復雜，但基本上可從兩個層次來認識， 即 受體功能異常 和 細胞內(nèi)信號轉導分子的功能異常 。 目錄 （一）受體異常激活和失能 ? 受體異常激活 ? 基因突變可導致異常受體的產(chǎn)生，不依賴外源信號的存在而激活細胞內(nèi)的信號通路。 ? 受體異常失能 ? 受體分子數(shù)量、結構或調節(jié)功能發(fā)生異常變化時，可導致受體異常失能，不能正常傳遞信號。 目錄 （二）信號轉導分子的異常激活和失活 ? 細胞內(nèi)信號轉導分子異常激活 ? 細胞內(nèi)信號轉導分子的結構發(fā)生改變，可導致其激活并維持在活性狀態(tài)。 ? 細胞內(nèi)信號轉導分子異常失活 ? 細胞內(nèi)信號轉導分子表達降低或結構改變，可導致其失活。 目錄 三、信號轉導異?？蓪е录膊〉陌l(fā)生 異常的信號轉導可使細胞獲得異常功能或者失去正常功能，從而導致疾病的發(fā)生，或影響疾病的過程。許多疾病的發(fā)生和發(fā)展都與信號轉導異常有關。 目錄 （一）信號轉導異常導致細胞獲得異常功能或表型 ? 細胞獲得異常的增殖能力 ? 腫瘤 ? 細胞的分泌功能異常 ? 肢端肥大癥，巨人癥 ? 細胞膜通透性改變 ? 霍亂毒素 目錄 （二）信號轉導異常導致細胞正常功能缺失 ? 失去正常的分泌功能 ? 甲狀腺功能減退 ? 失去正常的反應性 ? 心肌收縮功能不足 ? 失去正常的生理調節(jié)能力 ? 胰島素受體異常 目錄 四、細胞信號轉導分子是重要的藥物作用靶位 ? 在研究各種病理過程中發(fā)現(xiàn)的信號轉導分子結構與功能的改變?yōu)樾滤幍暮Y選和開發(fā)提供了靶位，由此產(chǎn)生了 信號轉導藥物 這一概念。 ? 信號轉導分子的激動劑和抑制劑是信號轉導藥物研究的出發(fā)點，尤其是各種蛋白激酶的抑制劑更是被廣泛用作母體藥物進行抗腫瘤新藥的研發(fā)。 目錄 一種信號轉導干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點。一是它所干擾的信號轉導途徑在體內(nèi)是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細胞內(nèi)，其副作用則很難得以控制。二是藥物自身的選擇性，對信號轉導分子的選擇性越高，副作用就越小。