【正文】 換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 ③ 作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的 神經(jīng)遞質(zhì) （ neurotransmitter） 。 ? 這種細(xì)胞通訊方式稱為 膜表面分子接觸通訊 。 可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見的配體 。 ? 受體有兩個(gè)方面的作用： 一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合 ； 二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào) ，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 目錄 （三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn) 配體 受體結(jié)合曲線 ?高度專一性 ?高度親和力 ?可飽和性 ?特定的作用模式 ?可逆性 目錄 三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控 ? 細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識(shí)別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。 目錄 ? 由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào) ， 可通過一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞 。 轉(zhuǎn)錄因子 染色質(zhì)相關(guān)蛋白 RNA加工蛋白 RNA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 細(xì)胞周期蛋白 細(xì)胞骨架 NH2 AAAAA m7G Translation 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) 信號(hào)接收 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖 目錄 第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 Intracellular Signal Molecules 目錄 ? 細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 （ signal transducer）。 目錄 （一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn) ① 在完整細(xì)胞中，其濃度或分布可在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變 ② 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用 ③ 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號(hào)的反應(yīng) ④ 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子 目錄 ? 多數(shù)小分子信使的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。 ? 只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。 ? 在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高 cAMP水平的同時(shí)會(huì)增加 PDE活性，促進(jìn) cAMP的水解，這是調(diào)節(jié) cAMP濃度的重要機(jī)制。 目錄 蛋白激酶 A是 cAMP的靶分子 ? cAMP作用于 cAMP依賴性蛋白激酶（ cAMPdependent protein kinase， cAPK），即蛋白激酶 A（ protein kinase A， PKA）。 與 PKA不同 ，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi) 。 ?視桿細(xì)胞膜上富含 cGMP門控陽離子通道 ?嗅覺細(xì)胞核苷酸 門控鈣通道 目錄 （三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使 ?具有第二信使特征的脂類衍生物 : ? 二脂酰甘油（ diacylglycerol， DAG） ? 花生四烯酸（ arachidonic acid， AA） ? 磷脂酸（ phosphatidic acid， PA） ? 溶血磷脂酸（ lysophosphatidic acid， LPA） ? 4磷酸磷脂酰肌醇（ PI4phosphate， PIP） ? 磷脂酰肌醇 4,5二磷酸 (phosphatidylinositol 4,5diphosphate， PIP2) ? 肌醇 1,4,5三磷酸（ Inositol1,4,5triphosphate， IP3） ?這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 目錄 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成 目錄 2．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 ? DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。 ?PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。 ? 胞液 Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（ Ca2+ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄 （五） NO等小分子也具有信使功能 ? NO合酶介導(dǎo) NO生成 NO合酶 胍氨酸 精氨酸 NH H2N NH2 + H2N + COO NH H2N O H2N + COO NO ＋ 目錄 ? NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 ? 一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶 C、磷脂酶 D（ PLD）等； ? 二是蛋白激酶，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲 /蘇氨酸激酶。 ? 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開關(guān) 酶的磷酸化與脫磷酸化 OH Thr Ser Tyr 酶蛋白 H2O Pi 磷蛋白磷酸酶 ATP ADP 蛋白激酶 Thr Ser Tyr OPO32 磷酸化的酶蛋白 目錄 1. 蛋白絲氨酸 /蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶 ? 蛋白激酶是催化 ATP γ磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。 目錄 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng) PTK PTK 無活性 活化 P 自我磷酸化 PTP PTP S S P 無活性 活化 Src family PTK 無活性 Src family PTK PTP P PTK 活化 活化信號(hào) 抑制信號(hào) 目錄 ? 根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類： ? 蛋白絲氨酸 /蘇氨酸磷酸酶 ? 蛋白酪氨酸磷酸酶 ? 個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲 /蘇氨酸殘基。 ? p38MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 目錄 MAPK的級聯(lián)激活 MAPKKK MAPKK MAPK ? Thr Tyr Thr Tyr P P phosphatase off on MAPK 目錄 ? MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。 目錄 ERK途徑包括 RafMEKMAPK級聯(lián)反應(yīng) ? ERK亞家族包括 ERK ERK2和 ERK3等。 ? 它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì) ， 其胞外部分為配體結(jié)合區(qū) ， 中間有跨膜區(qū) ， 細(xì)胞內(nèi)部分含有 PTK的催化結(jié)構(gòu)域 。 ? 有些 PTK是直接與受體結(jié)合 ， 由受體激活而向下游傳遞信號(hào) 。 目錄 （一） G蛋白的 GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞 ? 鳥苷酸結(jié)合蛋白 （ guanine nucleotide binding protein， G protein） 簡稱 G蛋白 ， 亦稱 GTP結(jié)合蛋白 。 目錄 ? G蛋白主要有兩大類： ? 三聚體 G蛋白： 與 7次跨膜受體結(jié)合，以 α亞基（ Gα）和 β、 γ亞基 (Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 ? Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小 G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為 Ras超家族。 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè) 動(dòng)態(tài)過程 ，針對不同外源信號(hào)，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。 這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同 ， 因此選擇性結(jié)合下游信號(hào)分子； ③ 這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性 。 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義： ① 保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； ② 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 ? 如果受體是位于 胞質(zhì)中 ， 激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體 ， 導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化 ， 與熱激蛋白分離 ， 并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及 DNA結(jié)合部位 ， 激素 受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移 ， 穿過核孔 ， 遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi) ， 并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上 。 ? 配體主要為 神經(jīng)遞質(zhì) 。 ? G蛋白偶聯(lián)受體（ GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為 七次跨膜受體 。 ? 胰高血糖素 、 腎上腺素 、 促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路 。 ? PLC水解膜組分 PIP2， 生成 DAG和 IP3。 激素 目錄 PKC 對基因的早期活化和晚期活化 目錄 3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路 ? G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高： ? 某些 G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道 ， ? 通過 PKA、 PKC激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道 ， 促進(jìn) Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)； ? 通過 IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放 Ca2+。 ? 這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白 ， 可在收縮和運(yùn)動(dòng) 、 物質(zhì)代謝 、 神經(jīng)遞質(zhì)的合成 、 細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用 。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。 目錄 Ras/MAPK通路 ? 表皮生長因子受體（ epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個(gè)典型的受體型 PTK。 目錄 ? JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶 ， 與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在 。 ? 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種 JAK和數(shù)種 STAT的亞型存在 ， 不同的受體可與不同的 JAK和 STAT組成信號(hào)通路 ， 分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào) 。 ? TGFβ受體主要有 Ⅰ 型和 Ⅱ 型 ， 激活后都具有絲 /蘇氨酸蛋白激酶活性 。 PI3K可催化 PIP3的產(chǎn)生 。 ? PI3K介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與 PKB/Akt有關(guān) ， 因此 ， 這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又常稱為 PI3KAkt通路或 PI3KPKB通路 。 目錄 ? 引起細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因是多種多樣的， 基因突變、細(xì)菌毒素、自身抗體和應(yīng)激 等均可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常。 目錄 二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？砂l(fā)生在兩個(gè)層次 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制雖然很復(fù)雜，但基本上可從兩個(gè)層次來認(rèn)識(shí)， 即 受體功能異常 和 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的功能異常 。 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常失活 ? 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子表達(dá)降低或結(jié)構(gòu)改變，可導(dǎo)致其失活。 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動(dòng)劑和抑制劑是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物研究的出發(fā)點(diǎn)，尤其是各種蛋白激酶的抑制劑更是被廣泛用作母體藥物進(jìn)行抗腫瘤新藥的研發(fā)。