【正文】 存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè) 介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào) 核內(nèi) PTK Abl、 Wee 細(xì)胞核 參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) 非受體型 PTK的主要作用 目錄 三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào) ?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。 ? 酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用 ， 無論是生長(zhǎng)因子作用后正常細(xì)胞的增殖 、 惡性腫瘤細(xì)胞的增殖 ， 還是 T細(xì)胞 、 B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化 。 ? MAPKK和 MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活 。 激酶 磷酸基團(tuán)的受體 蛋白絲氨酸 /蘇氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶 蛋白組 /賴 /精氨酸激酶 蛋白半胱氨酸激酶 蛋白天冬氨酸 /谷氨酸激酶 絲氨酸 /蘇氨酸羥基 酪氨酸的酚羥基 咪唑環(huán)，胍基， ε氨基 巰基 酰基 蛋白激酶的分類 目錄 2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng) ? 蛋白質(zhì)磷酸酶 (phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。 目錄 小分子信使及其代謝酶 （ 1） ATP cAMP AMP 腺苷酸 環(huán)化酶 cAMP PDE（磷酸二酯酶） (2) GTP cGMP GMP 鳥苷酸 環(huán)化酶 cGMP PDE (3) PIP2 IP3 + DAG PLC (4) 鈣離子分布變化（鈣通道和鈣泵） 目錄 二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào) ?細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。 目錄 催化結(jié)構(gòu)域 Ca2+ DAG 磷脂酰絲氨酸 調(diào) 節(jié) 結(jié) 構(gòu) 域 催化結(jié)構(gòu)域 底物 Ca2+ DAG 磷脂酰絲氨酸 調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域 假底物結(jié)合區(qū) DAC活化 PKC的作用機(jī)制示意圖 目錄 （四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類 1．鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 ?細(xì)胞外液游離鈣濃度高（ ~）； ?細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且 90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離 Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有 ~）。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位臵不同，這類激酶有 PI3K、 PI4K和 PI5K等。 目錄 蛋白激酶 A protein kinase A, PKA R C R C C C R R + 4 cAMP + cAMP cAMP cAMP cAMP 無活性 PKA 有活性 PKA cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖 目錄 蛋白激酶 G是 cGMP的靶分子 ? cGMP作用于 cGMP依賴性蛋白激酶 （ cGMPdependent protein kinase， cGPK） ， 即蛋白激酶 G（ protein kinase G， PKG） 。 ? 小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 目錄 （二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使 ? 目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和 cGMP兩種。 ? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。 ? 每一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號(hào)向下游傳遞。 ? 細(xì)胞表面受體 水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子 （ 如生長(zhǎng)因子 、 細(xì)胞因子 、 水溶性激素分子 、 粘附分子等 ） 不能進(jìn)入靶細(xì)胞 ， 其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面 。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)。 ?單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。目錄 第十九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制 The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction 目錄 ? 生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的 。 ?多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 ? 當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱為 配體 ，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（ 受體 ），則通過這種分子間的相互作用而接收信號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。 目錄 圖 191 水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) 目錄 （二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào) ? 受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。 目錄 ? 受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括 ： ① 改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象 ②改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位 ③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚 ④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布 目錄 一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 環(huán)腺苷酸（ cAMP）、環(huán)鳥苷酸（ cGMP）、甘油二酯（ DAG）、三磷酸肌醇（ IP3）、磷脂酰肌醇 3,4,5三磷酸（ PIP3）、 Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為 第二信使（ second messenger） 。 目錄 ? cAMP和 cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝 目錄 1. cAMP和 cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶 （ adenylate cyclase， AC） （ guanylate cyclase， GC） 目錄 2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解 ? 細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（ phosphodiesterase， PDE）。 ? PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體 。 ? 磷脂酰肌醇特異性磷脂酶 C（ PLC）可將磷脂酰肌醇 4,5二磷酸（ PIP2）分解成為 DAG和 IP3。 目錄 ? 導(dǎo)致胞液游離 Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流； 二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 ?作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。 ? 無論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。 ? 細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子或其他因素刺激時(shí) ， 其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化 ， 進(jìn)而將 MAPKKK激活 ， MAPKKK通過磷酸化修飾而激活 MAPKK， 后者再修飾激活 MAPK，從而形成逐級(jí)磷酸化的 級(jí)聯(lián)激活反應(yīng) 。 目錄 1. 部分膜受體具有 PTK功能 ? 這些受體被稱為受體型 PTK。 ?這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括 G蛋白 、 銜接蛋白 和支架蛋白 。 目錄 2. 低分子量 G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ? 低分子量 G蛋白（ 21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用 目錄 ? 蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn) ： ① 一個(gè)信號(hào)分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域 ， 因此可同時(shí)結(jié)合兩種以上的其他信號(hào)分子； ② 同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中 。 目錄 ? 當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后 ， 如果其受體是位于 細(xì)胞核內(nèi) ， 激素被運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi) ， 與受體形成激素 受體復(fù)合物 。 目錄 三、 G蛋白偶聯(lián)受體通過 G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ? G蛋白偶聯(lián)受體（ GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與 三聚體 G蛋白 結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化 G蛋白。 目錄 2. IP3/DAGPKC通路 ? 促甲狀腺素釋放激素 、 去甲腎上腺素 、 抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的 G蛋白可激活 PLC。 ? 鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于 蛋白絲 /蘇氨酸激酶 ， 如肌球蛋白輕鏈激酶 （ MLCK） 、 磷酸化酶激酶 （ PhK） 、 鈣調(diào)蛋白依賴性激酶 （ CalPK） Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅲ 等 ?！芭悸?lián)”有兩種形式。 ? JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子 （ signal transducer and activator of transcription ，STAT） ， 二者所構(gòu)成的 JAKSTAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 。 ? 與 STAT分子一樣 ， Smad分子既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ， 又是轉(zhuǎn)錄因子 。 PKB可磷酸化多種蛋白 ， 介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié) 、 細(xì)胞存活等效應(yīng) 。疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可涉及受體、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等多個(gè)環(huán)節(jié)。 目錄 （一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞獲得異常功能或表型 ? 細(xì)胞獲得異常的增殖能力 ? 腫瘤 ? 細(xì)胞的分泌功能異常 ? 肢端肥大癥，巨人癥 ? 細(xì)胞膜通透性改變 ? 霍亂毒素 目錄 （二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞正常功能缺失 ? 失去正常的分泌功能 ? 甲狀腺功能減退 ? 失去正常的反應(yīng)性 ? 心肌收縮功能不足 ? 失去正常的生理調(diào)節(jié)能力 ? 胰島素受體異常 目錄 四、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位 ? 在研究各種病理過程中發(fā)現(xiàn)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)與功能的改變?yōu)樾滤幍暮Y選和開發(fā)提供了靶位，由此產(chǎn)生了 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物 這一概念。 目錄 一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點(diǎn)。 目錄 （一）受體異常激活和失能 ? 受體異常激活 ? 基因突變可導(dǎo)致異常受體的產(chǎn)生，不依賴外源信號(hào)的存在而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。 目錄 5. NF?B通路 NF?B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子 ，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng) 、 組織損傷和應(yīng)激 、 細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過程 。 ? TGFβ同時(shí)結(jié)合 2個(gè) Ⅰ 型受體和 2個(gè) Ⅱ 型受體 ， 形成異四聚體 ， Ⅱ 型受體被激活 ， 其激酶活性將 Ⅰ 型受體磷酸化并活化； Ⅰ 型受體將 Smad2和 Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和 Smad3與 Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi) ，結(jié)合于 Smad結(jié)合元件 ， 調(diào)節(jié)基因表達(dá) 。 ? 細(xì)胞因子通過受體將 JAK激活 ， 活化后的 JAK使 STAT磷酸化 。