【正文】 ? 當激素進入細胞后 ， 如果其受體是位于 細胞核內 ， 激素被運輸?shù)胶藘?， 與受體形成激素 受體復合物 。 目錄 第三節(jié) 細胞受體介導的細胞內信號轉導 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄 離子通道受體 G蛋白偶聯(lián)受體 單跨膜受體 細胞內受體 細胞膜受體 受體 特性 離子通 道受體 G蛋白偶聯(lián)受體 單次跨膜受體 配體 神經遞質 神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光） 生長因子 細胞因子 結構 寡聚體形成 的孔道 單體 具有或不具有催化活性 的單體 跨膜區(qū)段數(shù)目 4個 7個 1個 功能 離子通道 激活 G蛋白 激活蛋白酪氨酸激酶 細胞 應答 去極化與超極化 去極化與超極化，調節(jié)蛋白質功能和表達水平 調節(jié)蛋白質的功能和表達水平，調節(jié)細胞分化和增殖 三類膜受體的結構和功能特點 目錄 acetylcholine binding site aqueous pore Na+ unoccupied and closed occupied and open occupied and closed top view side view A B 離子通道型受體的信號轉導 乙酰膽堿受體 目錄 GRK binding Arr binding out NH2 COOH Plasma membrane Gs binding Gi The structural model of G protein coupled receptor 目錄 受體型蛋白酪氨酸激酶 配體結合區(qū) 跨膜區(qū) 胞內區(qū) 激酶催化區(qū) 被自身磷酸化區(qū) Tyr 目錄 一、 細胞內受體多通過分子遷移傳遞信號 ? 位于細胞內的受體多為轉錄因子 ， 與相應配體結合后 ， 能與 DNA的順式作用元件結合 ， 在轉錄水平調節(jié)基因表達 。 2. 銜接蛋白連接信號轉導分子 目錄 * 目錄 3. 支架蛋白保證特異和高效的信號轉導 ? 支架蛋白 （ scaffolding proteins） 一般是分子量較大的蛋白質 ， 可同時結合同一信號轉導通路中的多個轉導分子 。 信號轉導分子中蛋白相互作用結構域的分布和作用 蛋白激酶 Btk PH TH SH3 SH2 催化區(qū) 銜接蛋白 Grb2 SH3 SH2 SH3 轉錄因子 stat DNA 結合區(qū) SH2 TA 細胞骨架蛋白 tensin // SH2 PTB 目錄 蛋白相互作用結構域 縮寫 識別模體 Src homology 2 SH2 含磷酸化酪氨酸模體 Src homology 3 SH3 富含脯氨酸模體 pleckstrin homology PH 磷脂衍生物 Protein tyrosine binding PTB 含磷酸化酪氨酸模體 WW WW 富含脯氨酸模體 蛋白相互作用結構域及其識別模體 目錄 ? 銜接蛋白（ adaptor protein）是信號轉導通路中不同信號轉導分子的接頭，通過連接上游信號轉導分子與下游信號轉導分子而形成轉導復合物。 1. 蛋白質相互作用結構域介導信號通路中蛋白質的相互作用 目錄 ? 蛋白相互作用結構域有如下特點 ： ① 一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質相互作用結構域 ， 因此可同時結合兩種以上的其他信號分子； ② 同一類蛋白質相互作用結構域可存在于不同的分子中 。 ? 信號轉導復合物形成的基礎是 蛋白質相互作用 。 目錄 GAP GTPase activating protein GTP酶活化蛋白 SOS Guanidine exchange factor 鳥苷酸交換因子（ GEF） On GTP off GDP GAP 調節(jié) Ras蛋白活性的因子 Ras Ras SOS GAP 目錄 （二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡 ? 信號轉導通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號轉導復合物（ signaling plex） 來完成信號傳遞的。 ? 目前已知的 Ras家族成員已超過 50種，在細胞內分別參與不同的信號轉導通路。 目錄 2. 低分子量 G蛋白是信號轉導通路中的轉導分子 ? 低分子量 G蛋白（ 21kD），它們在多種細胞信號轉導通路中的轉導分子。 ? 低分子量 G蛋白（ 21kD） 目錄 1. 三聚體 G蛋白介導 G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號 α亞基 （ Gα） β、 γ亞基 (Gβγ) 具有多個 功能位點 α亞基具有 GTP酶活性 與受體結合并受其活化調節(jié)的部位 βγ亞基結合部位 GDP/GTP結合部位 與下游效應分子相互作用部位 主要作用是與 α亞基形成復合體并定位于質膜內側； 在哺乳細胞， βγ亞基也可直接調節(jié)某些效應蛋白。 ? G蛋白自身均具有 GTP酶活性 ， 可將結合的GTP水解為 GDP， 回到非活化狀態(tài) ， 停止激活下游分子 。 ? 分別結合 GTP和 GDP時 ， G蛋白處于不同的構象 。 ?這些信號轉導分子主要包括 G蛋白 、 銜接蛋白 和支架蛋白 。 ? 有些則是存在于胞質或胞核中 ， 由其上游信號轉導分子激活 ， 再向下游傳遞信號 。 目錄 生長因子類受體屬于 PTK 部分受體型 PTK結構示意圖 目錄 2. 細胞內有多種非受體型的 PTK ? 這些 PTK本身并不是受體 。 ? 受體型 PTK與配體結合后形成二聚體 ， 同時激活其酶活性 ， 使受體胞內部分的酪氨酸殘基磷酸化 （ 自身磷酸化 ） 。 目錄 1. 部分膜受體具有 PTK功能 ? 這些受體被稱為受體型 PTK。 ? ERK的級聯(lián)激活過程： Raf（ MAPKKK） MEK（ MAPKK） ERK（ MAPK） 目錄 JNK/SAPK途徑參與應激 (反應 ) ? JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程： MEKK（ MAPKKK） JNKK（ MAPKK） JNK/SAPK（ MAPK） 目錄 P38MAPK亞家族介導炎癥、凋亡等應激（反應） ? P38MAPK的級聯(lián)激活過程： 凋亡信號調節(jié)激酶 （ apoptosis signal regulating kinase 1， ASK1） （ MAPKKK） MKK3/MKK6（ MAPKK） P38MAPK 目錄 （三）蛋白酪氨酸激酶轉導細胞增殖與分化信號 ? 蛋白質酪氨酸激酶 （ Protein Tyrosine kinase， PTK）催化蛋白質分子中的酪氨酸殘基磷酸化 。 ? MAPK調控的生物學效應：參與多種細胞功能的調控，尤其是在細胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉導途徑的共同作用部位。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。 ? 細胞受到生長因子或其他因素刺激時 ， 其上游信號轉導分子被依次活化 ， 進而將 MAPKKK激活 ， MAPKKK通過磷酸化修飾而激活 MAPKK， 后者再修飾激活 MAPK，從而形成逐級磷酸化的 級聯(lián)激活反應 。 目錄 2. MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié) ? MAPK上游的兩級信號轉導分子也是蛋白激酶 ， 稱為MAPKK（ MAP kinase kinase） 和 MAPKKK（ MAP kinase kinase kinase） 。 ? JNK家族是細胞對各種應激原誘導的信號進行轉導的關鍵分子，參與細胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應激反應。 目錄 （二）許多信號通路涉及蛋白絲 /蘇氨酸激酶的作用 ? 細胞內重要的蛋白絲 /蘇氨酸激酶包括 ? 受環(huán)核苷酸調控的 PKA和 PKG ? 受 DAG/Ca2+調控的 PKC ? 受 Ca2+/CaM調控的 Ca2+/CaMPK ? 受 PIP3調控的 PKB ? 受絲裂原激活的蛋白激酶 （ mitogen activated protein kinase, MAPK） 。 ? 無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調節(jié)還是負調節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產生衰減或終止效應。已超 800種。 ? 各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細胞內僅僅選擇性作用于有限的底物 ， 它們的催化作用特異性及其在細胞內的分布特異性決定了信號轉導通路的精確性 。 目錄 （一）蛋白激酶 /蛋白磷酸酶是信號通路開關分子 ? 蛋白激酶 （ protein kinase） 與蛋白磷酸酶 （ protein phosphatase） 催化蛋白質的可逆性磷酸化修飾 ， 對下游分子的活性進行調節(jié) 。 ?作為信號轉導分子的酶主要有兩大類。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結合 生成的 cGMP 引起鳥苷酸環(huán)化酶構象改變 .酶活性增高 cGMP作為第二信使，產生生理效應 GTP 目錄 ? 除了 NO以外，一氧化碳（ carbon monoxide，CO）、硫化氫（ sulfureted hydrogen， H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。 專一功能 CaMK 多功能 CaMK 肌球蛋白輕鏈激酶 :調節(jié)肌肉收縮 磷酸化酶激酶 :調節(jié)糖原分解 延長因子 2激酶 :調節(jié)蛋白合成 Ca2+/CaM依賴性激酶 I Ca2+/CaM依賴性激酶 II 目錄 3．鈣調蛋白不是鈣離子的唯一靶分子 ? Ca2+還結合 PKC、 AC和 cAMPPDE等多種信號轉導分子，通過別構效應激活這些分子。 目錄 2．鈣離子的下游信號轉導分子是鈣調蛋白 ? 鈣調蛋白 （ calmodulin， CaM）可看作是細胞內 Ca2+的受體。 目錄 ? 導致胞液游離 Ca2+濃度升高的反應有兩種： 一是細胞質膜鈣通道開放，引起鈣內流； 二是細胞內鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 ?目前發(fā)現(xiàn)的 PKC同工酶有 12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。 IP3 ＋ IP3受體 鈣離子通道開放，細胞內鈣釋放 細胞內鈣離子濃度迅速增加 目錄 DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶 C ?蛋白激酶 C（ protein kinase C， PKC），屬于絲 /蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。 ? IP3是水溶性分子，可在